2-氯-4-三氟甲基苯甲酸的酰胺化反应

2-氯-4-三氟甲基苯甲酸是一种卤代苯甲酸类化合物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，具有显著的酸性和较好的化学稳定性，它不溶于水但是可溶于二甲基亚砜等极性有机溶剂。2-氯-4-三氟甲基苯甲酸可由其碘化物前体物质与一氧化碳通过加成反应制备得到，该物质常用作有机合成基础化学试剂，例如有文献报道该物质可用于植物病原菌抗菌剂的制备。

制备方法

图1 2-氯-4-三氟甲基苯甲酸的制备方法

将醋酸钯（80 mg，0.32 mmol）和三苯基膦（192 mg，0.672 mmol）溶于24 mL 1,4-二氧六环中，搅拌15 min；向Parr高压釜（不锈钢，100 mL容量，最大压力200 bar）中的该混合液加入相应碘苯（6.72 mmol）、三乙胺（1.088 g，1.50 mL，10.76 mmol）和水（2.02 g，112 mmol）溶于24 mL 1,4-二氧六环的溶液，密封高压釜并置于加热装置中，先用氮气（3×10 bar）再用一氧化碳（3×10 bar）吹扫，保持釜内10 bar一氧化碳，15 min内升温至110 °C，将一氧化碳压力调至15 bar，搅拌反应2 h，2 h内冷却至30 °C，用氮气（4×10 bar）吹扫后取出反应液，萃取粗产物，并用乙腈重结晶，即可得到目标产物分子2-氯-4-三氟甲基苯甲酸。[1]

酰胺化反应

图2 2-氯-4-三氟甲基苯甲酸的酰胺化反应

将草酰氯（13.36 mmol，1.17 mL）加入2-氯-4-三氟甲基苯甲酸（2 g，8.91 mmol）的二氯甲烷（30 mL）溶液中，随后加入二甲基甲酰胺（445.31 μmol，34.48 μL），于25 °C搅拌2.5 h；减压浓缩除去挥发物，将残余物溶于二氯甲烷（10 mL），将该溶液滴加到N,O-二甲基羟胺盐酸盐（1.13 g，11.58 mmol）和三乙胺（26.72 mmol，3.72 mL）在二氯甲烷（40 mL）中的悬浮液中，于25 °C搅拌反应4 h；加入20%碳酸钾水溶液（30 mL）搅拌10 min，分取有机层，用固体碳酸钾干燥并减压浓缩。[2]

参考文献

Flow carbonylation of sterically hindered ortho-substituted iodoarenes, Mallia, Carl J.; et al, Beilstein Journal of Organic Chemistry (2016), 12, 1503-1511.

[2] The Discovery of TNG456: A Highly Potent, Selective, Brain-Penetrant MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor for the Treatment of MTAP-Deleted Cancers, Cottrell, Kevin M. ; et al, Journal of Medicinal Chemistry (2026), 69(11), 12853-12869.