AZD6738的合成与研究

概述

AZD6738又称(S)-Ceralasertib，是英国阿斯利康公司开发的一种正在进行I/II期临床实验的治疗实体瘤和血液系统癌症的药物。作为一种有效的选择性亚砜亚胺吗啉代嘧啶ATR激酶抑制剂，AZD6738具有优异的临床前物化和药代动力学特征，IC50为2.578nM。AZD6738底物的母核是一个嘧啶环，含有两个手性中心。其中手性中心可以从手性原料甲基吗啉引入，另一个手性中心亚砜亚胺的引入是整个分子合成的关键^[1]。

合成方法

杂环化学技术领域报道了含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法：使用手性配体诱导的不对称氧化方法，用手性配体联合廉价的得氧化剂(如双氧水)氧化甲硫醚制备手性的亚砜，高效地实现了其转变，制备出AZD6738用手性亚砜化合物(结构如下)，进而间歇反应制备出最终产品AZD6738。另外，该发明采用流体化学的方法制备AZD6738，其全合成总收率较间歇反应显著提升，适合工业化生产^[1]。

有关研究

AZD6738是一种口服活性ATR抑制剂，研究人员在一组病人癌症细胞系中发现了这种抑制剂的体外生长抑制活性。进一步地，通过克隆发生试验证明了AZD6738对多个癌症细胞系中的单个辐射组分的放射增敏作用与p53和BRCA2状态无关。使用3D肿瘤球体模型在体外证明了AZD6738对临床相关剂量的分级辐射的放射增敏作用。在体内，AZD6738通过消除辐射诱导的G2细胞周期检查点和抑制同源重组进行了放射增敏。通过活细胞荧光泛素化细胞周期成像对细胞周期进程和核形态进行微核形成测量，DNA受损的有丝分裂导致有丝分裂突变。与在等有效剂量下单独抑制下游激酶CHK1相比，AZD6738的微核诱导明显更为突出。微核的特征是无着丝粒染色体片段，与原核相比，其表现出DNA损伤增加和细胞周期不同步的特征^[2]。

参考文献

[1]汪晓明,李帅,廖道红,等.一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法:CN202010482366.2[P].

[2]Magnus,T,Dillon,et al.Radiosensitization by the ATR Inhibitor AZD6738 through Generation of Acentric Micronuclei[J].Molecular Cancer Therapeutics, 2016.DOI:10.1158/1535-7163.mct-16-0239.