顺式消旋-7-羟基普拉克索的合成方法

顺式消旋-7-羟基普拉克索是普拉克索生产过程中产生的一种杂质，中文别名：普拉克索杂质K、普拉克索杂质47、普拉克索相关化合物G（USP）等。CAS号为1001648-71-0，分子式为C10H17N3OS，分子量227.33。外观呈类白色至黄色固体，DMSO中微溶，甲醇中微溶。

合成方法

在-20 °C下，向(6S,7S)-2,6-二氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（3.0 g）与甲醇（50.0 mL）的混合物中加入丙醛（2.5 mL，34.4 mmol）。搅拌反应混合物 45 分钟。将 NaBH₄（850 mg，22.5 mmol）分批加入反应混合物中，持续 15 分钟。将混合物保持在 -20 °C 30 分钟。继续反应4小时。将温度缓慢升至室温。浓缩混合物。通过柱色谱纯化产物顺式消旋-7-羟基普拉克索。[1]

将 NaN₃（8.4 g，129 mmol）分批加入到 2-氨基-6-(丙基氨基)-5,6-二氢苯并噻唑-7(4H)-酮（26.6 g）的 DMF（300 mL）和水（100 mL）混合溶液中。搅拌反应混合物 3 小时。再次向反应混合物中加入 NaN₃（2.1 g，32.3 mmol）。将混合物加热至室温。搅拌混合物过夜。向混合物中加入水（520 mL）。次日，搅拌混合物 30 分钟。过滤沉淀。用水分（100 mL × 2）洗涤滤液得顺式消旋-7-羟基普拉克索。

在18-23 °C下，向2-氨基-5,6-二氢苯并噻唑-7(4H)-酮二氢溴化物（50 g）的甲醇溶液（340 mL）中加入浓硫酸（18.13 mL）。待起始物料完全溶解后，向溶液中加入甲酸三甲酯（14.64 mL，131 mmol）。在 20-23 °C 下继续搅拌反应混合物 90 分钟。将反应混合物冷却至 0-5 °C。在 0-5 °C 下，于 45 分钟至 1 小时内将溴（6.26 mL，122 mmol）滴加至反应混合物中。在 0-5 °C 下搅拌反应混合物 2 小时。夜间将反应混合物缓慢加热至室温。次日，向反应混合物中加入水（450 mL）。将混合物加热至45-50 °C。保持该温度1小时。将所得混合物冷却至0-5 °C。用饱和NaHCO₃溶液中和所得混合物。过滤沉淀。用水洗涤滤液得顺式消旋-7-羟基普拉克索。

参考文献

[1] Hu, T. ,  Yang, F. ,  Jiang, T. ,  Chen, W. ,  Zhang, J. , &  Li, J. , et al. (2016). Synthesis of impurities of pramipexole dihydrochloride. Organic Process Research & Development, acs.oprd.6b00182.