顺式消旋-7-羟基普拉克索的合成

背景及概述^[1]

顺式消旋-7-羟基普拉克索是普拉克索生产过程中的杂质。普拉克索可单独应用于帕金森病的治疗，减少左旋多巴治疗所致运动障碍的发生率，与左旋多巴联用，可减少左旋多巴的剂量和不良反应。早期使用普拉克索较早期使用左旋多巴能够延缓这些症状的出现，并能够改善患者的生存质量。

制备^[1]

步骤一、2-溴环己烷-1,3-二酮（1-3）的制备

在3小时内，向1-4（50g，446mmol）的乙酸（535mL）溶液中滴加溴（23mL，446mmol）。将反应混合物再搅拌1小时，然后过滤。滤饼用石油醚洗涤两次，得到1-3（64.8g）。

步骤二、2-氨基-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮氢溴酸盐（1-2）的制备

将1-3（120g，628mmol）和硫脲（57.3g，753mmol）的乙醇（600mL）混合物在N2下回流3小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤，得到黄色固体1-2（109g）。

步骤三、2-氨基-6-溴-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（1-1）的制备

在18-23°C下，向1-2（50g，122mmol）的甲醇（340mL）溶液中添加浓H₂SO₄（18.13mL）。当1-2完全溶解时，将原甲酸三甲酯（14.64mL，131mmol）加入溶液中。将反应混合物在20-23°C下再搅拌90分钟，然后冷却至0-5°C。在45min至1h内，于0-5°C下滴加溴（6.26mL，122mmol），然后将反应混合物在该温度下搅拌2h，然后在夜间将其缓慢升温至室温。第二天，添加水（450mL）。然后将混合物温热至45-50°C，并在该温度下保持1小时。将所得混合物冷却至0-5℃，并用饱和NaHCO3溶液中和。过滤沉淀物，并用水洗涤，得到1-1（64g）。

步骤四、2-氨基-6-叠氮-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（2-3）的制备

向1-1（26.6g，107mmol）的DMF（300mL）和水（100mL）的混合物溶液中分批加入NaN3（8.4g，129mmol）。将反应混合物搅拌3小时。再次添加NaN₃（2.1g，32.3mmol）。然后将混合物温热至室温并搅拌过夜。第二天添加水（520mL），并将混合物搅拌30分钟。过滤沉淀物，并用水（100mL×2）洗涤，得到2-3（21.6g）。

步骤五、2,6-二氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（3-7）的制备

向冷却至0℃的2-3（21.6g，103mmol）在甲醇（216mL）中的悬浮液中分批加入NaBH4（3.13g，83mmol）。将反应混合物在20-23°C下搅拌90分钟。当原料消失时，气氛改为氮气，加入Pd/C（10wt％，2.16g），然后通入氢气。通过过滤除去Pd/C催化剂，并浓缩滤液，得到固体。用冷甲醇洗涤固体，得到3-7。

步骤六、（6S，7S）-2,6-二氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑D-酒石酸盐（3-6）的制备

向D-酒石酸（7.51g，50mmol）的水（10mL）溶液中加入3-7（9.24g，50mmol）的水（50mL）溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。然后沉淀过滤并用水洗涤，得到3-6（8.3g）。

步骤七、（6S，7S）-2,6-二氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（3-5）的制备

通过加入5NNaOH溶液碱化3-6（8.3g）在水（25mL）中的悬浮液。3-6完全溶解后，沉淀出白色固体，并将反应混合物再搅拌30分钟。过滤沉淀物并用水洗涤以产生3-5（1.8g）。

步骤八、顺式消旋-7-羟基普拉克索（3-4）的制备

在-20℃下，向3-5（3.0g，16.2mmol）和甲醇（50.0mL）的混合物中加入丙醛（2.5mL，34.4mmol）。将反应混合物搅拌45分钟，在15分钟内分批添加NaBH₄（850mg，22.5mmol）。将混合物在该温度下保持30分钟，然后在温度缓慢升至室温后继续反应4小时。浓缩混合物，得到粗物质，将其通过柱色谱纯化，得到3-4（4.3g）。

参考文献

[1] Hu T , Yang F , Jiang T , et al. Synthesis of Impurities of Pramipexole Dihydrochloride[J]. Organic Process Research & Development, 2016:acs.oprd.6b00182.