合成4-氯-3-氟苯酚的相关衍生物

4-氯-3-氟苯酚英文：4-Chloro-3-fluorophenol，CAS：348-60-7，白色至淡黄色结晶固体，久贮可慢慢转为橙黄色，熔点：50–56℃，可溶于氯仿（50mg/mL），溶于常见有机溶剂，微溶于水。4-氯-3-氟苯酚是含氟含氯芳香砌块，主要用作医药、农药合成中间体。

衍生物

2-叔丁基-4-氯-5-氟苯酚的合成：向4-氯-3-氟苯酚(CAS:2713-33-9;1.14g)在乙酸(6.0mL)中的溶液中加入叔丁醇(1.73g),接着在室温在氩气氛下加入硫酸(1.53g)。然后将混合物加热至80℃达17小时。TLC显示反应没有完成并且因此将反应回流(88℃)另外的30小时。尽管在TLC上仍然存在可见的某些起始物料,但将反应混合物冷却至室温并倒入冰/水中。然后水相用乙酸乙酯萃取两次并且合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将粗制物料通过硅胶上的急骤色谱利用在庚烷中的0%至25%EtOAc的梯度作为洗脱剂进行纯化,提供标题化合物，为褐色液体(320mg)。MS(m/z):201.1[M-H]^-[1]。

合成4‑(4‑氯‑3‑氟‑苯氧基)苯胺：在25℃下，向1‑氟‑4‑硝基苯(1.00g，7.09mmol，751μL，1.00当量)于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加4‑氯‑3‑氟苯酚(1.25g，8.50mmol，1.20当量)和碳酸铯(4.62g，14.1mmol，2.00当量) ，在80℃下搅拌混合物12小时。将反应混合物倒入水(60.0mL)中且用乙酸乙酯(3×40.0mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠脱水，过滤且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的1‑氯‑2‑氟‑4‑(4‑硝基苯氧基)苯(1.80g，6.73mmol，95％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ=8.31‑8.23(m,2H),7.71(t,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝2.8,10.2Hz,1H),7.28‑7.22(m,2H),7.12‑7.06(m,1H)[2]。

7-(4-氯-3-氟苯氧基)-4-羧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯的合成：氮气保护下,向三口烧瓶中依次加入7-溴-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(500mg,1.60mmol)、4-氯-3-氟苯酚(305mg,2.08mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(50mg,0.485mmol)、碘化亚铜(61mg,0.320mmol)、碳酸铯(1.30g,3.99mmol)和二甲基亚砜(20mL),加热至140℃反应20小时。冷却至室温,向反应液中加入水(20mL),混合液用乙酸乙酯萃取(20mLX3),合并有机相,依次用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸馏去除溶剂,粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1),得白色固体(400mg,66.2%)[3]。

参考文献

[1]豪夫迈·罗氏有限公司. 苯氧基甲基衍生物:CN201680050510.7[P]. 2018-05-11. 

[2]黑钻治疗公司. 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法:CN201980077292.X[P]. 2021-09-10.

[3]广东东阳光药业有限公司. 喹啉酮类化合物及其在药物中应用:CN201510557206.9[P]. 2016-03-09.