4,4-二氟环己基胺的衍生反应

4,4-二氟环己基胺为无色至淡黄色液体，碱性，易挥发，易吸收CO₂，极易成盐。4,4‑二氟环己胺是重要医药含氟脂环中间体，偕二氟结构可调节分子脂溶性与pKa，提升代谢稳定性。主要用于合成CCR5拮抗剂、11β‑HSD1抑制剂等候选药物，也可构建马拉维若类似物等趋化因子受体调节剂。其伯胺基团便于酰胺化等衍生，广泛用于新药分子骨架修饰。

衍生反应

中间体C38-1的合成：将C12-3(80mg,0.31mmol) ，HATU(178mg,0.47mmol)溶于5mL N,N二甲基甲酰胺(5mL)中。搅拌15min后 ，加入DIPEA(120mg,0.93mmol)和4,4-二氟环己基胺(80mg,0.47mmol)。常温搅拌过夜后，加入4mL饱和碳酸氢钠水溶液，水相用二氯甲烷萃取(10mL)后分离有机相。有机相再用饱和食盐水水洗(3*10mL)，并用无水硫酸钠进行干燥，过滤旋干滤液。得黄色固体(10mg,95％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(s,1H),8.66(s,1H),7.90(s,1H),5.88(s,1H),4.13(s,1H),2.16(d,J＝8.8Hz,4H),2.01-1.90(m,2H),1.69-1.58(m,2H)[1]。

合成N-(4,4-二氟环己基)-4-三氟甲氧基)苯胺：N2保护下,将1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(0.26克,1.08毫摩尔)、4,4-二氟环己基胺(0.16克,1.19毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.099克,0.11毫摩尔)、1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦(0.13克,0.22毫摩尔)及叔丁醇钠(0.31克,3.24毫摩尔)加至甲苯(6毫升)中，升至100摄氏度搅拌12小时,LC-MS监测至反应完全。将水(20毫升)加入反应液中,用乙酸乙酯(20毫升X3次)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20毫升X3次)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,最后减压浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/正已烷=0~10%)得到0.3克无色油状物N-(4,4-二氟环己基)-4-三氟甲氧基)苯胺(收率:94.19%)[2]。

6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2,3-二甲基-嘧啶-4-酮的合成：在耐压烧瓶中，将6-氯-2,3-二甲基-嘧啶-4-酮（1g，6.3mmol）、DIEA（3.3g，4.4mL，25.2mmol）和4,4-二氟环己基胺（2.6g，2.4mL，18.9mmol）与乙醇(30mL)合并以得到黄色溶液。将反应混合物在130℃搅拌2小时。再添加6-氯-2,3-二甲基-嘧啶-4-酮（1g，6.31mmol）和DIEA（3.26g，4.41mL，25.22mmol）。将反应混合物在130℃搅拌2小时。将粗反应混合物真空浓缩。将粗品材料通过快速色谱法以于DCM中的0%至15%的MeOH洗脱来纯化，以得到呈黄色泡沫的标题化合物（1.29g，40%）[3]。

参考文献

[1] 爱科诺生物医药股份有限公司. 具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用:CN201910026967.X[P]. 2020-07-21.

[2] 深圳信立泰药业股份有限公司. 一种喹啉类化合物及其制备方法与miR上调应用:CN202510366095.7[P]. 2025-09-26.

[3] F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, HOFFMANN-LA ROCHE INC.. CONDENSED PYRAZINES OR PYRIMIDINES ALS TREM2 AGOONISTS:EP2025054506W[P]. 2025-08-28.