4,4-二氟环己基胺的合成

介绍

4,4-二氟环己基胺的分子式为C₆H₁₁F₂N，外观为无色液体，它的分子结构含有两个氟原子和一个氨基，它可以发生取代反应或者酰胺化反应。

图一 4,4-二氟环己基胺

合成

在0°C下，向DCM（3ml）中的4-Boc-环己酮（600mg，2.81mmol）中滴加DAST（455mg，2.81mol）。70分钟后，将温度升至室温，3小时后回流5分钟。真空除去溶剂，用快速柱（硅胶，甲苯，100%至EtOAc，100%）纯化产物。Boc保护材料在甲醇（5ml）中的悬浮液用亚硫酰氯（2ml，27.57mmol）在甲醇（20ml）中的溶液逐滴处理。反应在室温下继续进行30分钟。真空蒸发溶剂。将粗物质重新放入吡啶（5ml）中，用氯甲酸苄酯（532mg，3.12mmol）在1ml DCM中的溶液处理。将混合物搅拌58小时。用HC1（水溶液）和KiCOs（水）洗涤。通过快速色谱法（SiOa，甲苯）纯化保护的化合物，212mg（28%）。通过在Ha气氛下在THF（10ml）中与活性炭载钯（40mg，10wt%Pd）搅拌4小时来去除基团。通过硅藻土521过滤，真空蒸发，得到粗物质4,4-二氟环己基胺[1]。

图二 4,4-二氟环己基胺的合成

将起始材料N-（叔丁氧基羰基）-4-氨基环己酮（3.0 g，14.08 mmol）溶解在56 mL二氯甲烷中，滴加Deoxo Fluor（7.65 mL，42.25 mmol），并将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后，将产物溶解在30mL二氯甲烷中，滴加5mL TFA，在室温下搅拌1小时，TLC检测到原料消失，加入10%的NaOH溶液碱化，用二氯甲烷提取，浓缩，得到4,4-二氟环己基胺[2]。

图三 4,4-二氟环己基胺的合成2

（1） 将4-氨基环己酮（170g，1.5mol）溶解在干燥的DCM中，在冰浴条件下加入三氟化二乙氨基硫（484g，3mol），在室温下反应1.6小时，通过TLC监测反应完成。在冰浴条件下冷却反应溶液，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物4,4-二氟环己胺；（2） 将步骤（1）中获得的粗产物溶解在乙腈中，加入高锰酸钾（48g，0.3mol），加热回流3.5小时，LCMS监测烯烃副产物的完全转化，加入2M氢氧化钠溶液，搅拌1.5小时。然后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到产物4,4-二氟环己基胺（176g，产率87%）[3]。

图四 4,4-二氟环己基胺的合成3

参考文献

[1][SE] L C ,[SE] K B,[SE] T E, et al.2-SUBSTITUED 5, 6-DIARYL-PYRAZINE DERIVATIVES AS CB1 MODULATOR[P].WO2004SE00969,2004-12-23.

[2]王拥军,程丝,李昊,等.氟取代西洛他唑衍生物的制备和应用[P].北京市:CN202011600650.1,2022-07-01.

[3]谢应波,张庆,张华,等.一种双氟化合物的纯化方法[P].上海市:CN202211613075.8,2023-03-28.