(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的医药应用

(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯是一种医药化学中间体，具有较差的化学稳定性，它在酸性水溶液中容易发生水解变质反应。(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯在医药生产工业中常用于药物分子阿哌沙班的合成，阿哌沙班在临床上主要用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE）。

医药应用

研究人员以(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯为原料，进行了抗凝血药物阿哌沙班的中试合成工艺研究；具体而言，以关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮(A)和(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(B)为起始原料，两者经[1+3]偶极环加成反应生成阿哌沙班乙酯(C)，C再经酰胺化反应制得阿哌沙班粗品，粗品经两次重结晶后制得阿哌沙班成品，总收率为35.7%，纯度达99.93%。以上制得的阿哌沙班经XRPD及固体核磁分析确定为N-1晶型，稳定性试验中未见降解杂质产生。该路线以(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯为关键原料，具有原料方便易得、反应条件温和、产品收率高、纯度理想的优点，适合工业化生产。[1]

缩合环化

图1 (2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的缩合环化反应

向(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯（10 g，39.06 mmol）、1-(4-碘苯基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1 H )-酮（9.89 g，25.75 mmol）和甲苯（200 mL）的混合物中加入三乙胺（17.77 g，175.55 mmol），将混合物加热回流约24小时，随后冷却至0 °C，加入水（200 mL），经标准萃取后处理得到粗残余物；粗残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚中40–50%乙酸乙酯）纯化，得到环加成吗啉中间体（15 g），将该中间体用三氟乙酸（16.6 mL）和二氯甲烷（400 mL）的混合液处理，于室温下搅拌约24小时，真空浓缩后用水（100 mL）稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥并浓缩，得到6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1 H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。[2]

参考文献

[1] 王硕冰,王恩慧,崔闻宇,等.阿哌沙班的中试合成工艺研究[J].化工中间体, 2022(014):000.

[2] Preparation of pyrazolo[3,4-c]pyridine carboxamides as inhibitors of factor Xa, Gant, Thomas G.; et al, Patent Number:WO2010030983 A2.