替卡格雷中间体4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的生产方法

发布日期:2026/9/23 8:01:22

替卡格雷是阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个通过可逆结合，并经过口服给药能直接起效的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，属抗血小板类药物。对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用。该药口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征(ACS)患者的症状，临床应用前景广阔。4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶是其关键中间体，目前文献报道4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的合成路线主要是以4,6‑二羟基‑ 2‑丙硫基嘧啶为主要起始原料，经过硝酸硝化、三氯氧磷氯代生成4,6‑二氯‑5‑硝基‑2‑丙硫基嘧啶。

4,6‑二氯‑5‑硝基‑2‑丙硫基嘧啶

生产方法

称取4,6‑二羟基‑2‑丙硫基嘧啶1kg加入到3.2kg硫酸(98％)中，在室温下慢慢搅拌至溶解后得到原料液，经第一计量泵1(原料液流量为15.8mL/min)打入填充有1mm球形混合器的硝化管式反应器5(管径1.77mm)中，同时将5.1kg硝酸(20％)经第二计量泵2(流量为 6.6mL/min)打入硝化管式反应器5，通过油浴控制硝化管式反应器5温度为90℃，经过0.5min停留时间进行硝化反应。反应结束后，出口处收集反应液至接收瓶中，降温至‑6℃左右，充分结晶，然后离心过滤，得硝化物4,6‑二羟基‑5‑硝基‑2‑丙硫基嘧啶粗品；

将制得的硝化物4,6‑二羟基‑5‑硝基‑2‑丙硫基嘧啶加入到5.9kg甲苯中，在室温下搅拌得溶液，所得溶液经第三计量泵3(流量为11.6mL/min)打入氯化管式反应器6(为盘管式反应器，管径1.77mm)中，同时将三氯氧磷溶液19.4kg经第四计量泵4(流量为7.9mL/min)打入氯化管式反应器6，通过油浴控制管式反应器温度为130℃，通过背压阀控制反应体系压力为0.16Mpa，经过1min停留时间进行氯化反应，反应结束后，收集出口的反应液缓慢注入水中，温度保持在30℃以下，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，减压蒸馏得产品4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶1355g，收率为94.3％，HPLC测其含量为99.8％[1]。

4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的反应流程图