BIBF-1120的药理学及其临床研究

发布日期:2026/9/23 8:01:20

勃林格殷格翰公司开发的抗肿瘤药Vargatef^TM(代号:BIBF-1120)为一种新型口服有效的血管生成抑制剂,可同时作用于血管生成过程中涉及的3种关键受体家族一一血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。在内皮细胞、平滑肌细胞及周皮细胞中进行的体外研究结果显示，本品可抑制生长因子诱导的胞内信号转导途径，从而抑制细胞增殖并诱导其凋亡。对荷有不同实体瘤的模型动物,本品显现出明显的肿瘤生长抑制作用。多项I/II期临床研究显示,本品安全性较高，疗效显著。

BIBF-1120

药理学研究

研究人员通过对重组VEGFR-2共结晶及X-衍射,确证BIBF-1120可与VEGFR-2激酶结构域中位于-NH2和-C0OH间裂口附近的ATP结合位点相结合。生化研究显示,本品对VEGFR-1、-2、-3的IC₅₀分别为34、21和13nmol・L^-1,对PDGFR-α、-β的IC₅₀分别为59和65nmol・L^-1,对FGFR-1、-2、-3的IC5₀分别为69.37和108nmol・L^-1;此外,对FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)的IC₅₀为26nmol・L^-1,对Sre家族激酶(包括Src、Lyn和LCK)的IC₅₀分别为156、195和16nmol・L^-1。本品的浓度在1000nmol・L^-1以下时,对其他类型的受体酪氨酸激酶，包括表皮生长因子受体(EGFR)、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2(HER2)、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1受体)或细胞循环激酶CDK1、CDK2、CDK4均无抑制作用。

体外研究显示,BIBF-1120对VEGF诱导的人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)及人皮肤微血管内皮细胞(HSMECs)增殖均有抑制作用,EC₅₀分别为9和7nmol・L^-1。此外,本品还可抑制PDGF诱导的周皮细胞和平滑肌细胞增殖,EC₅₀分别为79和69nmol・L^-1。在用转染了VEGFR-2基因的NIH/3T3细胞进行的脉冲追踪试验结果显示，经本品(50nmol・L^-1)处理1小时后,NIH/3T3细胞的VEGFR-2磷酸化受抑制状态可至少持续32小时,提示本品的抗血管生成作用较为持久。

给荷有人头颈部鳞状细胞癌FaDu细胞的小鼠经口使用本品(100mg・kg^-1・d^-1)或对照溶剂,连续给药4天后,取出肿瘤并进行免疫组化分析。结果，与对照组相比,本品可显著降低肿瘤血管密度以及表达PDGFR-B的血管周皮细胞的数量。

给荷有FaDu细胞的小鼠经口使用BIBF-1120(50或100mg・kg^-1,qd),结果显示,本品可显著抑制肿瘤细胞生长;且本品的所有受试剂量均可被较好耐受，受试动物未出现体重减轻现象。此外,本品对其他多种肿瘤,包括人肾细胞癌(Caki-1)、结肠癌(HT-29)、卵巢癌(SK-OV-3)、NSCLC(Calu-6)、前列腺癌(PAC-120)和胶质母细胞瘤(GS-9L)的荷瘤模型动物也表现出显著的肿瘤生长抑制作用[1]。

临床研究

临床研究在患有不同种类实体瘤的白种人和日本人中进行的多项1期剂量递增研究结果显示，BIBF-1120的最大耐受剂量(MTD)为250mg(qd或bid),常见不良反应为轻中度恶心、呕吐、腹泻及腹痛。

一项随机、双盲的1期临床研究对BIBF-1120(250mg,bid或150mg,bid)的疗效及安全性进行了评价,73名受试者为经一线/二线治疗无效的晚期或转移性(皿B/IV级)NSCLC 患者,且根据由美国东部肿瘤协作组(ECOG)制订的评分标准,其体力状况评分为0~2。结果,经本品治疗后,在ECOG评分为0~1的受试者中,无进展生存期(PFS)中位数为11.6周,总体生存期中位数为38周,病情稳定率为59%,有20和6名受试者的肿瘤出现明显和部分萎缩;本品总体安全性与I期临床研究结果一致,最常见的不良反应为轻中度恶心、呕吐、腹泻、厌食和疲劳,未见发生手足综合征、血液系统毒副作用和高血压。

一项随机、安慰剂对照、双盲的I期临床研究对因复发而接受化疗后有所缓解的卵巢癌患者口服BIBF-1120(250mg,bid)的疗效和安全性进行了评价。共84名受试者参加该项研究。结果,治疗组中有5名受试者完成了为期9个月的治疗,而安慰剂组中无人完成试验;第36周时,治疗组的PFS率为15.6%[95%置信区间(CI)为3.8~27.3],安慰剂组则为2.9%[95%置信区间(CI)为0.0~8.4],PFS风险比为0.68[95%置信区间(CI)为0.42~1.09];根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST),治疗组病人的肿瘤进展时间中位数高于安慰剂组(4.8个月vs2.8个月);此外,与安慰剂组相比,治疗组病人的胃肠道不良反应发生率略高(16%vs10%),且肝酶水平有所升高的人数也更多(43%vs6.3%)。

基于上述I/II期有效性及安全性研究所获得的阳性结果,BIBF-1120用于治疗NSCLC和卵巢癌患者的亚期临床研究已顺利展开,目前正在进行中[1]。