阿福拉纳的改进合成

发布日期:2026/9/18 8:01:12

背景技术

阿福拉纳(英文名为：Afoxolaner)是异噁唑啉类杀虫剂与杀螨剂，最先由勃林格殷格翰公司研制生产，其通过抑制GABA氯离子通道，使节肢动物神经高度兴奋导致死亡，是革命性强效杀虫剂。该药物于2017年8月在中国获批上市，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药，其对哺乳动物安全、杀虫活性高，另外对草地贪夜蛾、棉铃虫、蚕豆微叶蝉和西花蓟马等害虫显示出优异的杀虫活性。其中文化学名为4[5[3氯5(三氟甲基)苯基]4,5二氢5(三氟甲基)3异恶唑基]氮[2氧2[(2,2,2三氟乙基)氨基]乙基]1萘甲酰胺。

阿福拉纳

现有技术中，阿福拉纳的合成重点在于，异噁唑环的生成及侧链的引入。专利WO2009126668的合成路线采用了在异噁唑环合成之前引入侧链的方法，该方法降低了分子极性且引入多个新反应位点，造成后续反应生成杂质较多且不易纯化，从而加大成品的精制成本；中国专利CN112457267报道了通过进行[3+2]成环反应制得阿福拉纳的合成路线，该路线虽然合成路线较短，但使用了易于爆炸的硝基甲烷反应试剂和昂贵的金属钯催化剂，不利于反应放大生产；专利WO2009002809A2公开的制备阿福拉纳路线较长，异噁唑环的生成步骤收率较低，较难纯化，且后处理产生三废较多，增加了生产成本；专利WO2021038501A1公开的制备阿福拉纳路线虽然短，且所用辅料便宜易得，但每步反应均需后处理单独拿到中间体后再进行下一步反应，甚至需要柱层析法纯化，大大增加了后处理操作步骤和三废成本。

综合目前阿福拉纳的制备方法，我们发现报道的方法在激烈的市场竞争下，无论是成本还是产品质量均难以有优势。因此，改进阿福拉纳的制备方法对于阿福拉纳的产业化以及降低产业化成本、提高该产品的市场竞争力都非常重要。

制备方法

步骤1：4‑(5‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢异噁唑‑3‑基)‑1‑萘甲酸的制备

取5000ml三口瓶，依次加入1‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基]‑2,2,2‑三氟乙酮(400g,1.44mol)、二甲苯(2000ml)、4‑乙酰基萘甲酸(310g,1.44mol)，恒压滴液漏斗内加入三乙胺(365.5g,3.62mol)组装待用，常温下搅拌并进行氮气置换三次，置换完毕升温至50℃搅拌反应10min后，快速滴加三乙胺，滴加完毕，在50℃下搅拌反应6h后加入DMAP(176g,1.44mol)，另一恒压滴液漏斗内加入乙酸酐(293.8g,2.88mol)组装待用，进行氮气置换，搅拌反应10min后，缓慢滴加乙酸酐，滴加完毕，保温50℃反应2h后加入四丁基溴化铵(232.1g,0.72mol)并将反应降温至0‑5℃备用；取2000ml单口瓶加入水(800ml)降温至0‑5℃，分3批加入氢氧化钠(230.4g,5.76mol)搅拌溶清，控制温度在0‑5℃加入盐酸羟胺(200.2g,2.88mol)搅拌溶清并转移到另一恒压滴液漏斗中，控制温度在0‑5℃滴加入5000ml三口瓶中，滴加完毕，保持0℃反应3h，用10％盐酸调反应液PH至6‑7并升温至20‑25℃，分液、1000ml水洗1次、1000ml饱和食盐水洗1次、无水硫酸钠干燥、过滤、50℃浓缩后得到4‑(5‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢异噁唑‑3‑基)‑1‑萘甲酸粗品(576g，收率：82.1％，纯度：94.2％)，无需纯化备用。

步骤2：阿福拉纳的制备

(1)取5000ml三口瓶，依次加入4‑(5‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢异噁唑‑3‑基)‑1‑萘甲酸(1000g,2.05mol)、二氯甲烷(3800ml)、DMF(1ml)，恒压滴液漏斗内加入草酰氯(521g ,4 .1mol)组装待用，反应降温0‑5℃，搅拌并进行氮气置换三次，置换完毕缓慢滴加草酰氯，滴加完毕，控温0‑5℃搅拌1h后干燥环境下将反应液转移至5000ml单口瓶中40℃浓缩干，再加入500ml二氯甲烷带干两次，最后加入500ml二氯甲烷溶解底物并转移至恒压滴液漏斗备用；(2)取另一5000ml三口瓶，依次加入2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(395g,2.05mol)、二氯甲烷(3800ml)，恒压滴液漏斗内加入三乙胺(415g,4.1mol)组装待用，反应降温0‑5℃，搅拌并进行氮气置换三次，置换完毕滴加三乙胺，滴加完毕，控温0‑5℃搅拌10min后滴加(1)中二氯甲烷溶液，滴加完毕搅拌2h，反应恢复常温，加水萃取(1000ml×2)、饱和食盐水洗(1000ml×2)、无水硫酸钠干燥、40℃浓缩得到阿福拉纳粗品，阿福拉纳粗品转移至3000ml单口瓶中，并加入石油醚:乙酸乙酯＝2:1的混合溶液(7500ml)，反应升温回流，搅拌溶清后自然降温至室温，再降温至0℃搅拌结晶2h，过滤，少量石油醚淋洗，烘干，得到精制阿福拉纳(1170g ,收率：91 .2％，纯度：99 .62％)[1]。