合成6-溴-1-甲基吲唑的下游产品

6-溴-1-甲基吲唑英文：6‑Bromo‑1‑methyl‑1H‑indazole，类白色至浅黄色固体，溶于二氯甲烷、THF、乙酸乙酯等有机溶剂；难溶于水，芳环C6位溴原子，可发生Suzuki‑Miyaura、Buchwald‑Hartwig等钯催化偶联；N1位甲基封闭NH，无吲唑N‑H活泼氢，避免 N‑烷基化副反应。

下游产品

制备1-甲基-1H-吲唑-6-甲腈：向6-溴-1-甲基吲唑(500mg,2.37mmo1)于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(278mg,2.37mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(273mg,236.90umol),将混合物用氮气脱气三次。在氨气下,在100℃下搅拌混合物4h,然后冷却至20℃,添加水(10mL),并用乙酸乙酯(40mLx3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将混合物用石油醚(20mL) 和二氯甲烷(3mL)研磨,然后过滤并在真空中干燥以得到呈黄色固体状的1-甲基-1H-吲唑-6-甲腈(300mg,1.91mmol,81%)。¹HNMR (400MHz,CDCl3):δ8.10(s,1H),7.88-7.83(m,1H),7.82(s,1H),7.39(dd,J=1.1,8.3Hz,1H),4.16(s,3H)[1]。

1-甲基-6-溴-3-氟-1H-吲唑的制备：于100mL单口瓶中依次加入6-溴-1-甲基吲唑(2g,9.48mmol),selectflour(氟试剂)(4.4g,12.32mmol)和乙腈(40mL),油浴升温至100℃搅拌反应。TLC监测反应。反应完毕后,降温至室温，加入纯化水(60mL),乙酸乙酯(80mL),萃取分液,有机相用饱和食盐水(50mLX2)洗2次,无水硫酸钠干燥30min。过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品经柱层析纯化，用PE/EA=10/1洗脱,收集产品并减压浓缩得白色固体620mg[2]。

1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯的制备：高压釜中加入6-溴-1-甲基吲唑88.0克(0.42mol,1.00equ.),甲醇540.0毫升，三乙胺84.0克(0.84mol,2.00equ.),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物5.0克,加完后置换为一氧化碳,压力5.0MPa,升温至110℃,反应20小时,原料反应完全后,反应液降至室温,过滤,用少量甲醇淋洗滤饼,滤液浓缩至35.5毫升,然后加入甲基叔丁基醚250.0毫升,在室温下搅拌4小时,过滤,用55毫升甲基叔丁基醚淋洗滤饼,滤液分别用2M盐酸水溶液、7%碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤,有机相浓缩,后用正庚烷结晶,过滤，滤饼在45℃烘料20小时,得到1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯55.9克,收率:70%。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(1H,S),8.05(1H,S),7.80(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,d,J=8.1Hz),4.16 (3H,S),4.00(3H,S)[3]。

参考文献

[1] 优曼尼蒂治疗公司. 化合物及其用途: CN110099898A [P]. 2019-08-06.

[2] 北京浦润奥生物科技有限责任公司. 氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用:CN201810606564.8[P]. 2018-10-26.

[3] 韶远科技(上海)有限公司,启东韶远化学科技有限公司. 一种1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸的合成方法:CN201910522457.1[P]. 2019-08-16.