牛磺鹅去氧胆酸的药理活性及其在肝纤维化中的研究进展

牛磺鹅去氧胆酸(Taurochenodeoxycholic acid,TCDCA)是胆汁酸的一种，作为一种信号分子，在肠道中激活FXR。牛磺鹅去氧胆酸是存在于多种动物胆汁中的结合型胆汁酸，是由鹅去氧胆酸和牛磺酸结合形成的结合型胆汁酸，主要存在于鸡、鸭、鹅、蛇、牛等动物胆汁中，是一种天然胆汁酸。牛磺鹅去氧胆酸呈白色粉末状，不溶于乙酸乙酯及氯仿等溶剂，可溶于水、甲醇、乙醇及醋酸，溶液呈酸性，80°C以上高温下长时间加热牛磺鹅去氧胆酸的固体或水溶液，则会形成副产物并使其颜色变黄。

药理活性

大量临床医学研究表明牛磺鹅去氧胆酸具有广泛药理作用，具有抗炎、解热、镇痛、镇咳、平喘、祛痰、抑菌和免疫调节的作用。(Li et al 2013, Li et al 2019, Yamazaki et al 2001, Zhang et al 2022)。

在抗炎方面，牛磺鹅去氧胆酸通过NF-kB信号通路介导激活caspase级联反应，促进成纤维细胞样滑膜细胞凋亡，抑制类风湿性关节炎的进展(Li et al 2013)。

牛磺鹅去氧胆酸具有广泛的抗菌作用。通过影响细菌DNA合成与修复，抑制革兰氏阳性菌的生长，但对革兰氏阴性菌作用较弱。同时因为其抗氧化产物的形成而阻断细菌的生长，抑制细菌毒力因子和细菌生物膜的形成(李培锋等2000)。

牛磺鹅去氧胆酸的免疫调节作用。在免疫性胆管病中，嗜酸性粒细胞浸润和激活发生在胆管附近。当胆管细胞受损时，胆汁酸可能穿过受损的胆管上皮细胞并影响导管周围的免疫细胞。牛磺鹅去氧胆酸在体外通过2种不同的机制诱导嗜酸性粒细胞脱颗粒，从而减轻炎症反应。(Yamazaki et al 2001)。

不仅如此，作为胆汁酸的牛磺鹅去氧胆酸同样在调节机体代谢方面也具有广泛作用(Li et al 2013, Li et al 2019, Yamazaki et al 2001, Zhang et al 2022)。高脂诱导的小肠上段微生物群变化，改变血浆和背侧迷走神经复合体中的牛磺鹅去氧胆酸水平，并激活背侧迷走神经复合体中的FXR轴以诱导胰岛素抵抗(Zhang et al 2021)，这些发现强调牛磺鹅去氧胆酸与FXR在啮齿动物体内高脂诱导的葡萄糖失调和胰岛素抵抗中的潜在联系[1]。

牛磺鹅去氧胆酸在肝纤维化中的研究进展

在前面的内容中，我们已经提到胆汁酸可以通过负反馈调节，预防和减轻由胆汁酸过度积累引起的肝纤维化。胆汁酸UDCA已经是临床上的一线药物,对大约60%的PBC患者有益，但对PSC患者的疗效较差。其余胆汁酸及其衍生物牛磺熊去氧胆酸与奥贝胆酸都表现出对胆汁淤积型肝纤维化有一定治疗作用(Cho et al 2022,Lopez-Sanchez et al 2010)。然而，关于胆汁酸及其衍生物在胆汁淤积性肝纤维化中的作用机制，对于其在胆汁淤积性肝纤维化的主要肌成纤维细胞来源:门静脉成纤维细胞中研究较少。最近的一项研究显示:牛磺熊去氧胆酸作为内质网应激抑制剂可以减轻细胞外基质蛋白诱导的门静脉成纤维细胞增殖(Borkham-Kamphorst et al2018)。这为深入理解胆汁酸在胆汁淤积性肝纤维化过程中的作用机制提供了新的线索。

有报道显示,体内牛磺鹅去氧胆酸含量可以预测肝纤维化程度，表明了牛磺鹅去氧胆酸在肝纤维化的评估和监测中的潜在临床应用价值。然而，牛磺鹅去氧胆酸是否对胆汁淤积性肝纤维化用治疗作用，通过何种机制参与尚不明确。因此，李雨静在大鼠中建立了肝外胆管阻塞模型，以研究牛磺鹅去氧胆酸在胆汁淤积性肝纤维化中的作用与机制。

为了探究结合型天然胆汁酸牛磺鹅去氧胆酸在胆汁淤积性肝纤维化的作用，我们在大鼠中进行肝外胆管阻塞(extrahepatic biliary atresia,EHBA)手术构建了胆汁淤积性肝纤维模型。在EHBA手术后6周，大鼠肝脏中胶原纤维含量显著上升，a-SMA在蛋白和mRNA 水平均明显上升;经过牛磺鹅去氧胆酸治疗后，大鼠肝脏中胶原纤维含量较EHBA组明显降低，证明了牛磺鹅去氧胆酸具有改善胆汁淤积性肝纤维化的作用[1]。

参考文献

[1] 李雨静. 牛磺鹅去氧胆酸通过调节肠道微生物群和胆汁酸谱改善肝脏纤维化[D]. 武汉:华中农业大学,2023.