替卡西林二钠的制备方法

背景及概述^[1][2]

替卡西林二钠为半合成青霉素，对绿脓杆菌有高效，比羧苄西林强2～4倍。对临床分离的耐药性绿脓杆菌产生的β-内酰胺酶稳定，但易受大肠杆菌、奇异变形杆菌以及个别绿脓杆菌菌株产生的β-内酰胺酶所破坏，对革兰氏阳性菌的作用小，为氨苄西林的1/20～1/10。和庆大霉素、多粘菌素合用，对绿脓杆菌有协同作用。口服不吸收，肌肉或静脉注射后血浓度达峰快。临床用于治疗败血症、烧伤和手术切口等浅表性继发感染、扁桃体炎、呼吸系统感染、脓胸、胆道感染、腹膜炎、呼吸、妇科感染、肾盂肾炎、膀胱炎等泌尿系统感染，也用于白血病和恶性肿瘤患者的继发性感染，对伤寒的治疗也有较好的效果。铜绿假单胞菌易对本品耐药。

制备方法^[1]

制备替卡西林二钠盐的方法主要有冻干法，喷雾干燥法以及Slurry法。

冻干法是最常见的一种方法，CN200410037727公开的制备方法首先得 到替卡西林的单钠盐，然后再用冻干法制得二钠盐。而《中国药物化学杂 志》(2006，16(3)：178～179)同样是采用冻干法制备替卡西林二钠盐的。冻干法存在明显的缺点和不足：冻干法生产的产品晶型差；含水量高，一般在3.0～6.0％，所以长时间存放时会导致产品的降解；由于冻干法没有起到分离杂质的作用，杂质含量高；由于有其他盐类的存在，导致pH偏高，产品的稳定性差，并且有成本高，设备投资高的缺点。

US3282926制备替卡西林二钠盐时，通过色谱分离除去杂质得到替卡西林酸后，蒸除溶剂得到替卡西林钠盐，从6-APA出发得到钠盐摩尔收率仅有10.3％，纯度只有60％，产品质量差，收率低，而且该专利没有说明产品中是否均为二钠盐。

US4171303将合成反应液用乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，过滤，加丙酮稀释，然后再加异己酸钠沉淀出产品，干燥，收率80％，碘量法测定的纯度为100％，但该法所得到的产品稳定性也不太好，不适合工业化生产。

GB131145的slurry法，其缺点也比较突出，就是需要在浆状液体中，采取程序升温结晶的方法，这会导致产品降解，杂质增加，稳定性降低。

GB1449749则采用甲基异丁基酮和二氯甲烷萃取后，直接加异辛酸钠的甲基异丁基酮溶液，沉淀出产品，以替卡西林酸计HPLC纯度为85％，但该法容易析出单钠盐和二钠盐的混合物，造成产品pH值不合格，并且对操作要求苛刻。

CN200610132419.8提供一种直接从替卡西林酸制备替卡西林二钠盐的方法，该方法操作简单，得到的产品纯度高，稳定性好。本发明的目的是通过如下技术方案实现的：在-5～50℃下，向青霉素合成反应所得到的替卡西林酸溶液中加入稀释 剂稀释后，用活性碳脱色，过滤；加入成盐剂，在-10～50℃和搅拌条件下 养晶，直至析晶完全，过滤，洗涤；20～80℃真空干燥，得到替卡西林二钠盐。

实施例:在0℃下，将含50g替卡西林酸的反应液用50mL×2醋酸丁酯萃取两次， 合并醋酸丁酯萃取液，用50mL丙酮稀释，加2g活性碳，脱色30min后， 过滤，向母液中加入异辛酸钠的丙酮溶液，加入晶种，10℃下搅拌养晶2.5h 后，再慢慢加入100mL丙酮，加毕，减压过滤，80℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，收率78％；¹HNMR(D₂O)：7.44(m，1H)，7.34(m，1H)，7.13(m，1H)，5.58(d，1H)，5.47(d，1H)，4.68(m，1H)，4.24(m，1H)，1.5(m，6H)。

主要参考资料

[1] CN200610132419.8 替卡西林二钠盐的制备方法

[2] CN201010226703.8 替卡西林二钠水合物及其制备方法和用途