一种替卡西林二钠的制备方法

背景技术

替卡西林二钠(Ticarcillin disodium)(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-羧基-3-噻吩基乙酰]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二钠盐，为半合成青霉素，对绿脓杆菌有高效，比羧苄西林强2~4倍。

由于替卡西林二钠具较高的吸湿性，结构上具有两个羧基，两个羧基均能成盐，但成盐的动力学速率不同，成盐过程容易产生单钠盐和二钠盐的混合物，为非药用形式，通常呈膏状，其内包裹了较多溶剂，导致最终产品溶媒残留过高、色级偏高、纯度低，并且其稳定性较差。目前，制备替卡西林二钠盐的方法主要有冻干法，喷雾干燥法以及Slurry法。

冻干法是最常见的一种方法，CN200410037727公开的制备方法首先得到替卡西林的单钠盐，然后再用冻干法制得二钠盐。而《中国药物化学杂志》（2006,16（3）：178～179）同样是采用冻干法制备替卡西林二钠盐的。冻干法存在明显的缺点和不足：冻干法生产的产品晶型差；含水量高，一般在3.0~6.0%，所以长时间存放时会导致产品的降解；由于冻干法没有起到分离杂质的作用，杂质含量高；由于有其他盐类的存在，导致pH偏高，产品的稳定性差，并且有成本高，设备投资高的缺点。

GB131145的slurry法，其缺点也比较突出，就是需要在浆状液体中，采取程序升温结晶的方法，这会导致替卡西林二钠降解，杂质增加，稳定性降低。GB1449749则采用甲基异丁基酮和二氯甲烷萃取后，直接加异辛酸钠的甲基异丁基酮溶液，沉淀出替卡西林二钠，以替卡西林酸计HPLC纯度为85%，但该法容易析出单钠盐和二钠盐的混合物，造成产品pH值不合格，并且对操作要求苛刻。

制备方法

在50℃下，将含10g替卡西林酸(《中国药物化学杂志》，2006,16（3）：（178~179）的方法制得)的反应液用10mL×2醋酸丁酯萃取两次，合并醋酸丁酯萃取液，用50mL醋酸丁酯稀释，加0.5g活性碳，脱色30min后，过滤，向母液中加入异己酸钠的丙酮溶液，加入晶种，5℃下搅拌养晶2.5h后，再慢慢加入500mL丙酮，加毕，减压过滤，40℃真空干燥，得到白色替卡西林二钠盐，HPLC纯度99.1%，最大杂质0.4%。

参考文献

[1]珠海联邦制药股份有限公司. 替卡西林二钠盐的制备方法:CN200610132419.8[P]. 2007-07-11.