纳洛酮的药理作用

背景及概述^[1]

纳洛酮于60年代合成并逐渐用于临床，近年来随着研究深入，内源性阿片肽主要是β-内啡肽在各疾病的病理生理过程进一步明确。纳洛酮作为阿片受体的特异性拮抗剂，能阻断和逆转内源性阿片肽的毒性作用。近年来的报道广泛应用于各种急性中毒、肝性肺性脑病、脑卒中、颅脑和脊髓损伤、休克、新生儿窒息、心肺脑复苏、眩晕症、阿片类药物急性中毒的解毒及其依赖患者的诊断和治疗、麻醉后的催醒等。随着对其药理研究的不断深入，其应用领域也不断拓展。纳洛酮(Naloxone)又名丙烯吗啡，为羟二氢吗啡酮衍生物。其化学结构与吗啡类似，是特异的吗啡受体拮抗剂，对阿片样物质及内源性阿片样物质、内啡肽、脑啡肽有特异性拮抗作用。β-内啡肽(β-endorphin，β-EP)在内源性阿片受体样物质中活性最强，并在痛觉的感知、镇痛、垂体激素分泌、心血管活性和呼吸调节方面均起着一定的作用。在脑梗死、休克、脑缺氧及应激情况下，脑内β-内啡肽释放增加。纳洛酮通过对内啡肽的拮抗而发挥兴奋中枢神经、兴奋呼吸、抑制中枢迷走神经作用，能使血中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，使血压上升。

药理作用^[2]

本品为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性，但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。盐酸纳洛酮起效迅速，拮抗作用强。盐酸纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用(包括镇痛)，另外其还具有拮抗与阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用，不产生吗啡的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。

药代动力学^[2]

静注后1～2分钟即产生效应，持续45分钟；肌注后5～10分钟产生效应，持续2.5～3小时。本品吸收迅速，易通过血脑屏障，代谢很快，人血浆T_1/2为60～90分钟，主要在肝内生物转化。

适应证^[2]

①用于阿片类药物过量中毒；②用于阿片类药物成瘾的诊断；③用于吗啡类复合麻醉药术后，解除呼吸抑制、催醒及急性酒精中毒。

临床应用^[1-2]

1. 治疗急性酒精中毒

乙醇可激活内阿片系统，对中枢神经系统、循环系统起抑制作用。纳洛酮可阻断此作用，显著缩短酒精中毒后病人昏迷时间。纳洛酮对急性酒精中毒的疗效肯定，且起效快，已得到公认。

2. 治疗脑卒中和急性颅脑损伤

脑梗塞后机体应激性产生大量β-EP，抑制儿茶酚胺和前列腺素对心血管的调节作用，使梗塞周围缺血区脑血流进一步减少，加重灌注损伤和微循环障碍。此外，β-内啡肽还可对细胞产生直接损害，对感觉通路、运动传导通路均有抑制作用。纳洛酮拮抗了β-内啡肽的产生，大剂量时直接作用于细胞，保护Na+-K+-ATP酶活性，抑制Ca2+内流、自由基释放及脂质过氧化，从而保护脑细胞膜，减轻脑水肿。纳洛酮可对抗中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)，激活脑干网状上行激活系统，发挥中枢催醒作用，对伴有昏迷和呼吸抑制的脑卒中病人，纳洛酮尤为适用。纳洛酮可消除内阿片肽对心血管功能及呼吸中枢的抑制，改善脑微循环和血供，维持呼吸。早期使用大剂量纳洛酮可明显降低急性颅脑损伤患者死亡率、促进脑神经功能恢复。

3. 治疗休克

休克时血液β-内啡肽大量释放，抑制了前列腺素和儿茶酚胺的心血管效应，使血管扩张而降低血压，加重休克。纳洛酮可阻断β-内啡肽对心血管系统的抑制作用，兴奋交感肾上腺髓质，增强儿茶酚胺效应，增强心肌收缩力，增加心输出量，抗凝，降低血黏稠度，抗自由基损伤，提高动脉压及增加组织灌注，预防代谢性酸中毒，从而有利于纠正休克。

4. 治疗镇静催眠药中毒过量

中毒时延髓及全身被麻醉，呼吸受抑制甚至衰竭。纳洛酮可阻断内阿片肽对呼吸中枢的抑制作用，促进自主呼吸恢复，提高氧分压，降低二氧化碳分压，纠正低氧血症；抑制白细胞释放大量的自由基，保护细胞膜的稳定性，拮抗炎性介质的生成，减轻脑水肿，改善呼吸功能。

5. 治疗有机磷中毒

因体内胆碱脂酶活性降低，导致游离的乙酰胆碱大量聚积，使胆碱能神经元先兴奋后抑制，出现毒蕈碱样症状、烟碱样症状及中枢神经系统症状，主要表现是呼吸衰竭。纳洛酮可兴奋中枢神经系统，使呼吸加快，肺通气量增加，预防肺水肿；同时可兴奋心血管系统，使血压升高；肾血流量增加，滤过增多，有利毒物排出。

6. 治疗新生儿窒息

新生儿窒息可因缺氧而引起脑水肿、颅内出血、呼吸衰竭等严重并发症，患者血浆中β-内啡肽浓度升高，抑制儿茶酚胺，引起心动减缓、血压下降、呼吸抑制。纳洛酮可通过血脑屏障与脑内阿片受体结合，拮抗β-EP的抑制作用。早期应用可缩短窒息时间，改善呼吸、循环及脑代谢。

7. 治疗急性脊髓损伤

纳洛酮可防止血压下降，增加脊髓血液供应，促进患者运动及感觉功能的恢复，且只有在较大剂量时才能明显阻断脊髓致瘫的受体，故应大剂量给药。

8. 其他

纳洛酮还报道被用于治疗一氧化碳中毒、肺性脑病、乙型脑炎、精神分裂症、心肌炎、心肌梗死、重症胰腺炎、蛛网膜下腔出血、应激性溃疡、重症肺炎等，并取得满意疗效。

不良反应^[2]

①本品不良反应少，偶见出现嗜睡、恶心、呕吐、心动过速、高血压和烦躁不安；②用于复合麻醉催醒时少数病人有轻微躁动，可能因拮抗镇痛药的镇痛作用所致。

注意事项^[2]

①应用盐酸纳洛酮拮抗大剂量麻醉镇痛药后，由于痛觉恢复，可产生高度兴奋，表现为血压升高、心率增快、心率失常、甚至肺水肿和心室颤动；②由于此药作用维持时间短，用药起作用后，一旦其作用消失，可使患者再度陷入昏睡和呼吸抑制，用药须注意维持药效；③心功能不全和高血压患者慎用。

用法与用量^[2]

肌注或静脉注射。成人常用量一次0.4～0.8mg，儿童酌减，根据病情需要可重复给药。重度酒精中毒0.8～1.2mg，一小时后重复给药0.4～0.8mg。

制剂与规格^[2]

注射剂：1mL∶4mg。

制剂学研究^[3]

由于纳洛酮肝脏首过效应严重，口服效果差，其制剂学研究主要集中在注射剂、滴眼剂、透皮给药制剂、舌下片及鼻腔给药制剂等方面。

1. 注射剂

纳洛酮注射剂是研究开发最早，也是迄今为止临床应用最为普遍的一种剂型。国外的纳洛酮注射液有2种制剂规格：0.4mg·mL，成人用；0.02mg·mL，儿童用。pH范围是3.0-4.5。国内仅有0.4mg·mLpH3.0一4.0。为增加纳洛酮注射液的稳定性，研制了新的注射液处方：纳洛酮的水溶液，内含①抗氧剂：如酒石酸、依地酸及其盐，浓度在0.001%一0.1%之间。②渗透压调节剂：如氯化钠、山梨醇、甘露醇等。③酸度调节剂：如稀盐酸、酒石酸、依地酸和磷酸，调溶液pH至3一3.5。该处方可防止纳洛酮的氧化和热压灭菌后的降解。纳洛酮注射剂可用于肌内注射、静脉推注、静脉滴注、皮下注射等，其特点是起效迅速，生物利用度高。缺点是注射时产生疼痛，患者顺应性差。

2. 眼部给药制剂

最初，注射液滴眼被用于阿片类药物依赖者的诊断。但由于注射液的pH为3左右，对眼刺激性较大，易引起眨眼、流泪，从而导致药液损失较大。用生理氯化钠溶液或等渗的pH65的磷酸盐缓冲液溶解纳洛酮可减少眼部刺激，但在该条件下的纳洛酮溶液不稳定，易因水解导致主药含量下降。研制纳洛酮的滴眼剂，该制剂是将0.1%一0.4%的主药溶于30%一60%的多经基醇水溶液中，制成赫度为1-20cPa·S的滴眼液。该多经基醇要求每个分子含3个以上轻基，可以是单体，如丙三醇、阿拉伯醇或单糖，也可以是聚合物如聚乙烯醇、经丙基甲基纤维素等。处方中多经基醇的应用主要有以下两方面作用：一是增加药物的稳定性；二是增大药液勃度，延长药液在眼部的停留时间，从而增加药物通过结膜和角膜的吸收，并可减少药液的流失。应用处方浓度的丙三醇对眼部刺激性较小，但长期应用会导致对角膜上皮细胞的损害。当丙三醇的体积分数为50%时，保留和吸收情况达到，再增大丙三醇用量，保留和吸收情况无明显改观。当丙三醇的体积分数达到80%以上时，由于药液豁度太大，不便使用并导致眼部不适。该滴眼液主要用于阿片类药物依赖者的诊断。

3. 透皮给药制剂

纳洛酮透皮给药制剂由基底层、含药骨架层和被衬层3部分组成，骨架材料为自豁胶，主要用于治疗阿片类药物的过量和便秘。以大鼠皮肤为模型，研究了水、丙二醇、乙醇及其二元混合物溶剂系统对纳洛酮透皮给药制剂吸收的影响。他们以同位素法测定溶液中主药含量，并采用傅立叶变换一红外光谱(FT一IR)技术考察了使用溶剂或吸收促进剂后脂质双分子层的生物物理学变化。发现：①乙醇可增加乙酞链的流动性。②水中乙醇及丙二醇体积分数增大(但分别限于66%和50%以内)，纳洛酮透皮速度加快。③当丙二醇一乙醇为33：67时，纳洛酮透皮速度达到。该透皮给药制剂使用方便，血药浓度平稳，并可避免药物的肝脏首过效应和胃肠代谢。

4. 舌下片

纳洛酮舌下片制剂规格为每片0.4mg，主要用于急性酒精中毒的救治。该制剂采用适合制备口含片的辅料，并加适量赫合剂、润滑剂制得。以该法制得的舌下片体内过程符合一级吸收二室开放模型，吸收速度较快，吸收半衰期为n.0min，分布半衰期为15.4mln，消除半衰期为164.1min，达峰时间为27.7min，绝对生物利用度为86.6%，经统计学处理，与静脉给药无显著性差异。经临床验证，纳洛酮舌下片用于治疗急性酒精中毒，疗效与纳洛酮静脉注射液相似，但由于前者使用方便，价格低廉，较适合临床推广使用。

5. 鼻腔给药制剂

纳洛酮的鼻腔给药制剂包括溶液剂、混悬剂、凝胶剂、膏剂及固体粉末等。包括纳洛酮在内的麻醉阻滞剂、麻醉止痛剂及其相关化合物的鼻腔给药方式和这些药物的溶液剂、混悬剂、凝胶剂、膏剂的鼻腔给药剂型已申请了专利 ，但未见有相关产品上市。鼻粉剂的优点是可增加药物的稳定性且不需要防腐剂。纳洛酮鼻粉剂的制备可将药物与载体材料混合，然后用亲水聚合物包衣或以适当方法干燥得固体粉末。如将纳洛酮原料药与葡萄糖或乳糖以2：98混合，混合物以聚乙烯毗咯烷酮包衣，形成可自由流动的粉末；亦可将药物与乳糖或甘露醇以2：98溶于水，然后冷冻干燥或喷雾干燥形成含主药2%、分散性很好的固体粉末。将粉末装于特定的喷射装置中，以HFC-134a或HFC227为推进剂，用于鼻腔或颊膜给药。

制备^[1]

步骤1：将蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保温20℃，搅拌滴加间氯过氧化苯甲酸33g，保温5h后，将体系氮气置换4次，加入0.5g雷尼镍，氢气置换4次，待体系稳定，保温30℃，氢化反应10h，过滤，滤饼(滤饼为催化剂)，10ml水洗2次，滤液用30％氢氧化钠溶液调节PH＝8-9，过滤，滤饼真空烘干，得到化合物2，8.12g；

步骤2：将上一步骤所得化合物8.12g加入反应瓶中，加入乙酸酐82ml，升温至70℃，反应1h后，将体系真空浓缩至干，得到化合物3，8.91g；

步骤3：将上一步骤所得化合物8.91g投入反应瓶中，氮气保护，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氢钾0.9g，加毕升温至75℃回流反应25h，减压浓缩至体系全干，加入10％盐酸90ml，加热回流30h，反应毕，降温至室温，后续处理得到化合物4，7.62g；

步骤4：将上一步骤所得化合物7.62g加入反应瓶中，加入乙醇154ml，加入碳酸钠1.5g，加入氯丙烯5.4g，升温至80℃回流3h，反应毕，降温过滤，将滤液浓缩得到化合物5，即3-甲基纳洛酮8.51g；

步骤5：将上一步骤所得化合物8.51g加入反应瓶中，加入甲苯400ml，恒温至10℃，搅拌下滴加三溴化硼24.7g，滴毕搅拌3h，反应毕，将体系使用400g水水解，分液，甲苯相弃，水相用30％氢氧化钠调节PH＝9，过滤，滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.56g；

主要参考资料

[1] 纳洛酮作用机制及临床应用探讨

[2] 口腔临床药物手册

[3] 纳洛酮的研究进展

[4] CN201410419386.X盐酸纳洛酮的合成方法