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甲磺酸洛美他派的说明书

发布日期:2019/7/3 8:51:36

背景及概述[1-2]

对家族性高胆固醇血症患者而言,首选他汀类药物初始治疗。大多数纯合子型家族性高胆固醇血症患者即使应用最大剂量的他汀类药物或非他汀类药物,其降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的效果也不理想,且当剂量加倍时,只能额外降低5%~7%LDL-C,但大大增加药物不良反应,尤其是肌痛肌炎的症状。

2012年12月21日,美国食品与药品管理局(FDA)批准了洛美他派(lomitapide)甲磺酸盐(商品名为JUXTAPID)上市,其活性成分分子式为C39H37F6N3O2,相对分子质量为693.7,化学名称是N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4'-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]2-yl]羰基]氨基]-1-哌啶]丁基]9H-芴-9-甲酰胺。该药获准与低脂饮食和其他降脂药物一起用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)。

作用机理[2]

微粒体甘油三酯转运蛋白(microsomaltriglyceridetransferprotein,MTP)位于肝细胞和小肠细胞微粒体腔内,是继载脂蛋白B(apoB)之后发现的参与甘油三酯转运及极低密度脂蛋白组装的内质网腔内蛋白,是重要的脂质转运蛋白之一。本品可直接结合并抑制MTP,从而防止含apoB-脂蛋白在肠上皮细胞和肝细胞的组装,抑制乳糜微粒和极低密度脂蛋白的合成。抑制极低密度脂蛋白合成,可使血浆低密度脂蛋白降低。

药代动力学[2]

单次口服60mg时,洛美他派在健康受试者中达峰时间约为6h,绝对生物利用度约为7%。与健康受试者相比,轻度肝损害(Child-PughA)者的AUC和ρmax分别增加47%和4%,中度肝损害(Child-PughB)者的AUC和ρmax分别增加164%和361%,终末期肾脏疾病并接受透析的患者的AUC0-inf和ρmax分别增加40%和50%。

单次口服10~100mg内,本品药动学呈线性动力学特征。洛美他派的平均稳态分布容积为985~1292L,血浆蛋白结合率为99.8%,主要在肝脏代谢,参与代谢的酶有CYP3A4、1A2、2C8、2B6、2C19,CYP3A4酶为主要的代谢酶,主要代谢产物为无活性的M1和M3。大约52.9%~59.5%的剂量从尿中排泄,含M1较多;33.4%~35.1%的剂量从粪便排泄,其中以原型药物居多。平均终末半衰期为39.7h。从药效学角度看,在正常人单次口服60mg的峰浓度23倍时,洛美他派并不延长QT间期。

适应证和用法用量[2]

洛美他派适用于HoFH患者,作为低脂肪膳食(从脂肪供应的能量<20%)和其他降脂治疗的辅助手段,也可作为LDL血液分离置换的辅助手段,用于降低HoFH患者的LDLC、总胆固醇(TC)、apoB和非高密度脂蛋白胆固醇。初始剂量为5mg·d-1,每天1次,不与食物同服,晚餐至少2h后用水送服,不可嚼碎。根据可接受的安全性或耐受性调整剂量:至少2周后可增加至10mg·d-1;至少间隔4周可增至20、40mg·d-1,直至最大推荐剂量60mg·d-1。透析的肾病终末期患者或有轻度肝损伤(Child-PughA)时使用剂量不应超过40mg·d-1

注意事项和安全性[2]

1)禁忌症:禁用于中度或严重肝损伤或活动性肝病,包括不明原因的持续肝功能异常。妊娠期禁用。

2)肝毒性的风险

洛美他派可引起转氨酶(ALT和/或AST)升高和肝脏脂肪变性。在临床试验中,29例HoFH患者中10例(34%)出现ALT或AST升高大于3倍ULN,有4例(14%)患者出现ALT或AST升高≥5倍ULN。没有伴随或后续的有临床意义的胆红素升高、INR或碱性磷酸酶升高。肝脏脂肪从基线时的1%,26周增加至时8.6%,56周5.8%,78周8.3%。

建议用药第一年,每月或每次增加剂量前测量一次肝相关试验(至少ALT和AST),一年后,至少每3个月和任何剂量的增加时做肝功试验。如果转氨酶升高,应调整剂量;持续性或临床显著升高则停药。如果转氨酶升高伴有肝损伤的临床症状(如恶心、呕吐、腹痛、发热、黄疸、嗜睡、类似流感的症状),胆红素增加≥2倍正常值上限或活动性肝病,则应停药。

药物不良反应[2]

常见腹泻、恶心、呕吐、消化不良、腹部疼痛。亦有腹痛、腹部不适、腹胀、便秘和胃肠胀气等胃肠道反应。曾有出现心悸、胸痛、心绞痛等心血管不良发应的报道。曾有体重减轻、背痛、眩晕、头痛、鼻塞、疲劳、发烧、流感样症状等。服药期间应采取有效避孕措施对育龄期女性而言,开始洛美他派治疗前需妊娠试验阴性,治疗期间需使用有效的避孕手段,与口服避孕药同用时,洛美他派的最大推荐剂量是30mg·d-1

服药期间应适当补充脂溶性维生素由于本品可减少脂溶性维生素/脂肪酸的吸收,应每天服用400IU维生素E、至少200mg亚油酸、210mgα-亚麻酸(ALA)、110mg二十碳五烯酸(EPA)和80mg二十二碳六烯酸(DHA)。过量与救治洛美他派过量时没有特异的治疗方法。可采取必要的对症、支持措施,监测肝功。由于洛美他派的蛋白结合率高,血液透析无效。

药物相互作用[2]

1)CYP3A4抑制剂禁止与强效和中效CYP3A4抑制剂合用。不能与葡萄柚汁合用。与弱CYP3A4抑制剂(包括阿托伐他汀和口服避孕药)合用时,洛美他派剂量不超过30mg·d-1

2)华法林洛美他派可使华法林的血药浓度增加约30%和INR值22%,可能导致超治疗的抗凝作用,应定期监测INR值,特别是在洛美他派剂量变化后需监测INR值,华法林的剂量应根据临床指征调整。

3)辛伐他汀和洛伐他汀洛美他派可使辛伐他汀和洛伐他汀暴露增加,合并用药时有肌病风险,包括横纹肌溶解。因此,同服洛美他派时,洛伐他汀应减量;限制辛伐他汀剂量20mg·d-1(或对于曾经使用辛伐他汀80mg·d-1至少1年,没有出现肌肉毒性的患者,可用40mg·d-1)。

4)P-糖蛋白(P-gp)底物洛美他派是P-gp抑制剂,和P-gp底物(详见表2)合用时,会增加P-gp底物的吸收。因此,合用洛美他派时,应考虑减少P-gp底物的剂量。

5)胆酸螯合剂与洛美他派给药,至少间隔4h。

制备[3]

(1)3的合成

在三颈瓶中依次加入250.0g(238.0mmol)和无水四氢呋喃1L,于-5℃搅拌其溶解;氮气保护下缓慢滴加2.5mol·L-1二异丙基氨基锂(LDA)溶液210mL(0.5h),滴毕,保温反应1h。滴加1,4-二溴丁烷32mL(268.0mmol),滴毕(0.5h);于-5℃反应0.5h;于室温反应20h。

用水(3×750mL)萃取,合并水相,用甲基叔丁基醚(MTBE,800mL)洗涤,用1mol·L-1盐酸(500mL)调至pH5~6,用二氯甲烷(3×750mL)萃取,合并萃取液,依次用饱和NaHCO3溶液(3×750mL)洗涤,无水MgSO4干燥,减压蒸除溶剂得棕黄色油状物80.0g,用混合溶剂[A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1]400mL重结晶得白色—644—合成化学Vol.23,2015粉末363.2g,收率77.0%,m.p.122℃~124℃。

2)4的合成

在三颈瓶中依次加入352.1g(151.0mol),二氯甲烷550mL,草酰氯23.0g(181.0mmol)和DMF0.5mL,搅拌下于室温反应2h。减压蒸除溶剂,残余物用二氯甲烷(300mL)溶解得溶液B。在三颈瓶中加入三氟乙胺盐酸盐22.5g(166.0mmol),三乙胺65mL(466.0mmol)和二氯甲烷300mL,搅拌下加入溶液B,于室温反应2h。

加入二氯甲烷600mL,依次用1mol·L-1盐酸(2×600mL)、饱和NaHCO3溶液(2×600mL)和饱和食盐水(2×600mL)洗涤,无水MgSO4干燥,蒸干后得黄白色油状物,用无水乙醇(400mL)于-5℃打浆(析出黄白色固体),过滤,滤饼用无水乙醚(600mL)洗涤,干燥得白色固体446.9g,收率72.9%,m.p.87℃~92℃(88℃~92℃)。

(3)7的合成

在三颈瓶中依次加入569.8g(263mol),二氯甲烷700mL,草酰氯40.0g(315.1mmol)和DMF0.5mL,搅拌下于室温反应2h。减压蒸除溶剂,残余物用二氯甲烷(500mL)溶解得溶液C备用。在三颈瓶中依次加入N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶50.0g(25.0mmol),三乙胺110.0mL(78.9mmol)和二氯甲烷500mL,搅拌下加入溶液C,于室温反应3h。加入二氯甲烷600mL,依次用饱和NaHCO3溶液(2×1L),1mol·L-1KOH溶液(1L)洗涤,无水MgSO4干燥,减压蒸除溶剂得白色固体7102.6g,收率91.7%。

(4)8的合成

在三颈瓶中依次加入795.0g(211.8mmol)和4mol·L-1HCl二噁烷溶液(530mL),搅拌下于室温反应1h。过滤,滤饼干燥得白色固体875.7g,收率92.9%,m.p.>230℃。

(5)9的合成

在三颈瓶中依次加入436.7g(86.0mmol),834.8g(90.4mmol),K2CO335.7g(258mmol)和乙腈500mL,搅拌下于50℃反应5h。过滤,滤液减压蒸除溶剂得白色固体50.0g,用混合溶剂(A=6∶1,500mL)重结晶得白色粉末940.0g,收率67%,m.p.166℃~169℃(164℃~168℃])。

(6) 甲磺酸洛美他派的合成

在三颈瓶中依次加入930.0g(43.2mmol),甲磺酸4.2g(43.7mmol)和甲醇400mL,搅拌下于室温反应1h。减压蒸出溶剂得白色固体133.0g,收率96.7%,m.p.129℃~138℃,纯度99.2%(HPLC);

主要参考资料

[1]洛美他派甲磺酸盐(lomitapidemesylate)

[2] 家族性高胆固醇血症治疗新药甲磺酸洛美他派

[3] 甲磺酸洛美他派的合成工艺改进