3-氨基呋喃-2-甲酸甲酯的合成与应用实例

3-氨基呋喃-2-甲酸甲酯为淡黄色至类白色固体，溶于二氯甲烷、THF、甲醇、乙醇，微溶于水，氨基易氧化，避光低温密封保存；氨基可发生酰化、缩合、重氮化反应；酯基可水解、胺解。3-氨基呋喃-2-甲酸甲酯可构建呋喃杂环药物，合成抗炎、抗菌、激酶抑制剂，呋喃共轭骨架用于荧光、光电功能材料合成。

合成方法

步骤1：在45分钟内将二苯基磷酰基叠氮化物(50g)逐滴加入到3-糠酸7F(54.4 g)、三乙胺(108mL)和t-BuOH(78mL)在甲苯(800mL)中的溶液中。将溶液加热回流6h,随后在室温下过夜。反应用水(1000mL)猝灭,所得到的溶液用乙酸乙酯(3X1000mL)萃取。合并的有机相用水 (800mL)、盐水(800mL)洗涤,用活性炭脱色,经MgSO4干燥,过滤,真空浓缩，得到褐色半固体,其用CH2Cl2(300mL)和己烷(600mL)处理。将固体过滤,得到白色针状的呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(7G)(48.7g,60%);mp136.5℃;

步骤2：向呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(7G)(21g,114.65mmol)在THF(800mL)中的溶液中加入N,N,N',N'-四亚甲基乙二胺(21.5mL,142.45mmol)。将所得到的橙色溶液冷却至-30℃,随后用n-BuLi(1.6M在己烷中,157mL,250mmol)逐滴处理,并且在加入n-BuLi后,加热至0℃保持1小时。将溶液再次冷却至-30℃,并用碳酸二甲酯(28.75mL,341mmol)处理,在45分钟内加热至0℃。反应用2M HCl(400mL)猝灭,用乙酸乙酯(800,600,400mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩至干,并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,使用己烷/乙酸乙酯0-100%洗脱),得到浅褐色油状的3-(叔丁氧基羰基氨基)呋喃-2-甲酸甲酯(7H)(13.5 g,49%)。

步骤3：向3-(叔丁氧基羰基氨基)呋喃-2-甲酸甲酯(7H)(13.5g,55.96mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入TFA(50mL),将所得到的溶液在室温下搅拌5小时。将粗反应混合物真空浓缩至干。将所得到的残余物溶解于二氯甲烷(200mL)中,用饱和NaHCO3(3X100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥,真空浓缩至干。将所得到的残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,使用MeOH/CHCl₃0-20%洗脱),得到浅黄色油状的3-氨基呋喃-2-甲酸甲酯(7E)(7.89g,100%);¹HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26 (d,J=1.9Hz，1H)，6.13(d,J=2.0Hz，1H)，4.51(s,2H)，3.88(s,3H)[1]。

应用实例

于0℃下,向3-氨基呋喃-2-甲酸甲酯(7E)(0.35g,2.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入sulfurisocyanatidic chloride(0.26mL,3.0mmol),并于0℃下搅拌45分钟。将反应混合物真空浓缩至干,向所得到的残余物中加入乙酸(0.5mL)、水(1mL),并在室温下搅拌1小时。使用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物中和至pH8,过滤收集所得到的固体,真空干燥,得到白色固体状的3-脲基呋喃-2-甲酸甲酯(7I)(0.29 g,63%)[1]。

参考文献

[1] 拜奥克里斯特制药公司. 作为JANUS激酶抑制剂的杂环化合物:CN201080064578.3[P]. 2012-10-31.