结晶盐酸齐帕特罗的制备新方法

盐酸齐帕特罗英文名称：Zilpaterol Hydrochloride，属于β₂-肾上腺素受体激动剂，俗称瘦肉精类违禁物质。盐酸齐帕特罗为白色或类白色结晶粉末，易溶于水、甲醇，微溶于乙醇，误食残留超标肉类，易出现心动过速、血压升高、肌肉震颤、头晕、乏力、心悸、多汗等中毒症状，高血压、心脏病人群风险更高。

制备方法

将40克化合物(h),480克溶剂(80克甲醇,400克DMF),搅拌溶解成浆状,加入高压釜中,加入甲醇洗涤三次的雷尼镍5克,盖严后氮气置换三次、氢气置换三次,于35±2℃、1.5MPa反应6小时。结束后过滤、减压蒸馏得化合物(k)的DMF溶液445克。

转入烷基化反应瓶,加入36克碳酸钾,搅拌分散均匀后,滴加2-溴丙烷36克,按上述方法至反应结束后蒸出多余的2-溴丙烷。过滤除去碳酸钾和溴化钾的混合物,用15克DMF洗涤滤饼。滤液合并加入新的1000毫升烧瓶,搅拌滴加纯化水250克,然后用30%盐酸调节pH1.5,过滤干燥得化合物(m)52克,主含量98.3%,收率93%。

反应瓶中加甲醇800克,化合物(m)52克,升温溶解后降温至30℃,分批加入硼氢化钠10克,回流反应2小时。取样分析化合物(m)消耗完毕到反应终点。向瓶中滴加150克纯化水,50℃减压回收甲醇,用30%的氢氧化钠调节pH10.5,析出固体,过滤干燥得齐帕特罗游离碱48克,收率91.6%[1]。

在10℃温度将水(140kg)加入到齐帕特罗游离碱产物的反应器中。然后加入33%(重量)HCl溶液(126kg),同时持续维持10℃温度。将得到的混合物加热至65℃以溶解固体。给反应器顶空充3次高压(2巴,绝对压力)与低压(1巴,绝对压力)之间的N,每次10分钟。过滤得到的溶液,直到溶液澄清为止。然后用水(92kg)洗涤过滤器,其进而加入到过滤溶液中。此时,盐酸齐帕特罗的溶液浓度为约26%重量。如果需要,则可以加入或除去水(例如通过蒸馏),得到期望的浓度。

一旦测定盐酸齐帕特罗浓度是可接受的,则加入聚山梨醇酯60(18.5kg)。将得到的混合物(乳剂形式)冷却至50℃。将盐酸齐帕特罗一水合物晶种(50g,针晶形状)加入到混合物中以诱导结晶。将该混合物在50℃搅拌15分钟(10-20min)。将得到的白色混悬液的温度在90分钟内降至18℃温度。然后加入微粉化盐酸齐帕特罗三水合物晶种(342g),以便将一水合物晶体转化成三水合物晶体(棱晶形状)。2小时后(1-15h),将该混合物冷却至0℃。通过离心分离固体,用丙酮(300L)洗涤[2]。

参考文献

[1] 江苏凌云药业股份有限公司. 一种盐酸齐帕特罗的合成方法:CN201810350764.1[P]. 2018-11-06.

[2] 英特威国际有限公司. 结晶齐帕特罗盐的制备方法:CN200980150450.6[P]. 2011-11-23.