盐酸齐帕特罗的制备

背景及概述^[1]

盐酸齐帕特罗（Zilpaterol hydrochloride）是一种支气管扩张药，也被大量用于饲料添加剂，目前都采用化学合成的方法生产，有两个手性中心，四个异构体，其中一对对映异构体才具有生物活性。

制备^[1]

把20g 4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂-2,7（1H,6H）-二酮和200g甲醇以及20g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于30℃反应12h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应 液pH为7.5，将所得混合液转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反 应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然 后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃ 反应4h，反应通过HPLC监控。

反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。 合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g 水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗 涤后得齐帕特罗17.5g，收率：77.42%，含量98%以上。

把60g齐帕特罗和475g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h 后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后40℃条 件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗55g，收率：80.44%， 含量99%以上。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201310439858.3 一种盐酸齐帕特罗的合成方法