3-羟基苄肼二盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

L-多巴胺（L-DOPA）是目前治疗帕金森病最有效的药物，但其单独使用时产生的药效有限，有文献报道，3-羟基苄肼，卡比多巴，苄丝肼等AADC抑制剂能够和L-多巴胺联合使用，能有效抑制外周多巴胺的副反应，使得L-多巴胺限度地进入大脑，提高L-DOPA的吸收，从而增加治疗帕金森病的效果，使得L-DOPA在较低使用剂量时就可达到治疗目的。其中3-羟基苄肼常被广泛作为抑制AADC活性研究L-DOPA在运动功能上的作用的行为学研究的物质。文献报道使用3-羟基苄肼抑制中枢AAD活性，能使得内源性L-DOPA的积累增加，使得正常老鼠Ｄ2受体激动剂喹吡罗的自主活动增强。另外，实验表明，3-羟基苄肼能够抑制在用L-DOPA治疗MPTP诱导的灵长类动物的帕金森病中出现的运动缺陷的逆转。

制备方法^[1]

以间羟基苯甲醛和肼甲酸甲酯为原料，经缩合、氢化还原、脱羧、成盐反应得到3-羟基苄肼盐酸盐，总收率达77.1%。其中，缩合反应收率为94.6%；经优化后还原反应的Pd/C催化剂用量为3%，并且催化剂可回收利用3次，反应收率99.8%；水解成盐反应收率达81.7%。该合成工艺操作简单，条件温和，成本低廉，易于工业化生产。

1）3-羟基苯甲醛-N-（甲氧羰基腙）（Ⅲ）的合成

将肼甲酸甲酯（47g，0.50mol），乙酸（15g，14mL）加入500mL四口反应瓶中，将间羟基苯甲醛（61g，0.50mol）溶于200mL乙醇滴入反应瓶中，60min滴加完毕，滴加过程控制温度低于35℃.加料完毕后回流反应2h，TLC检测反应完毕，冷却反应温度至室温下，反应液旋蒸浓缩得到反应产物粗品，加入200mL水剧烈搅拌30miNn以便除去反应粗品中残留的反应中作为催化剂的乙酸等杂质，过滤，再经130mL异丙醇重结晶，得到白色晶体3-羟基苯甲醛-N-（甲氧羰基腙）（Ⅲ）92.5g，收率94.6％，经液相色谱检测纯度为98.1％.

2)N-（3-羟基苄基）-N′-（甲氧羰基）-腙（Ⅳ）

化合物Ⅲ（60g，0.31mol），乙醇200mL，三乙胺50mL，Pd/C　1.8g投入到500mL四口反应瓶中，搅拌溶解，30℃下通入氢气，直至不再吸氢，TLC检测显示反应完全.反应液过滤，回收Pd/C，滤液经旋蒸浓缩得到白色固体N-（3-羟基苄基）-N′-（甲氧羰基）-腙（Ⅳ）60.5g，收率99.8％，经液相色谱检测纯度为97.8％，熔点123.8～124.6℃，该中间体可直接使用于下步反应.

3）3-羟基苄肼二盐酸盐（Ⅰ）

化合物Ⅳ（50g，0.26mol），82％的ＫＯH　55.7g，无水乙醇200mL投入到500mL四口反应瓶中，加热搅拌，回流反应5h，TLC检测显示反应完全后，冷却至室温，通入HＣｌ气体1.38mol，升温回流30miN，冷却至室温.过滤，滤饼用30mL无水乙醇洗涤2次.滤液经无水硫酸镁干燥，控制水份小于0.3％后过滤，滤液回收溶剂至干，得粗品.粗品中加入水份小于0.2％的异丙醇140mL重结晶，得3-羟基苄肼二盐酸盐35.7g，浓缩重结晶母液至45mL，经冷冻结晶可再得3-羟基苄肼二盐酸盐5.3g，合并计算收率为81.7％，白色晶体3-羟基苄肼二盐酸盐，经液相检测纯度为99.1％。

主要参考资料

[1]3-羟基苄肼二盐酸盐的合成