3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成与检测方法

研究背景

富马酸贝达喹啉(Bedaquiline Fumarate)，化学名(1R，2S)‑1‑(6‑溴‑2‑甲氧基‑3‑喹啉基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑(1‑萘基)‑1‑苯基‑2‑丁醇化合物和富马酸(1:1)，于2012年在美国批准上市，2016年在中国批准上市，是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，作为联合治疗的一部分，适用于治疗成人(≥18岁)耐多药肺结核(MDR‑TB)。3‑苄基‑6‑溴‑2‑甲氧基喹啉为合成富马酸贝达喹啉的关键中间体，其化学式为C₁₇H₁₄BrNO，常温常压下一般表现为近白色固体粉末^[1-2]。

合成方法

药物合成技术领域报道了一种3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成方法，包括以下步骤：①对溴苯胺与三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺反应生成化合物Ⅰ；②化合物Ⅰ与苯丙酰氯反应生成生成N-(4-溴-2-甲酰苯基)-3-苯丙酰胺；③化合物Ⅱ与三氯氧磷反应生成化合物Ⅲ；④化合物Ⅲ与甲醇钠反应生成化合物Ⅳ3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉。该发明中反应过程更清晰，收率较原工艺明显提高，反应过程中涉及的维尔斯迈尔-哈克过程，只需上一个醛基，同时增加溶剂参与反应过程，避免三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺前期反应时出现固化现象，导致反应不充分，放热剧烈等不利于大生产操作的问题^[3]。

检测方法

3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成反应中使用了对溴苯胺，有可能会引入杂质硝基苯、间溴硝基、2,6‑二溴苯胺、2,4,5‑三溴苯胺、2,4,6‑三溴苯胺，所述杂质属于苯胺类或硝基苯类化合物，具有遗传毒性杂质警示结构，是潜在致突变杂质，必须严格监控。因此，有必要在起始物料中控制潜在致突变杂质的含量。基于此考虑，吴婷华等人研究报道了一种检测3‑苄基‑6‑溴‑2‑甲氧基喹啉中杂质的HPLC方法。具体地，采用苯基己基键合硅胶填料色谱柱，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，用紫外检测器进行检测，所述流动相A为磷酸水溶液，所述流动相B为乙腈。该发明提供的方法灵敏度高，分离度好，操作简单，成本低^[2]。                

参考文献

[1]张焕,丁娇,曾祥聪,等.贝达喹啉中间体3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成工艺优化[J].化学研究与应用, 2019, 31(1):5.DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2019.01.019.

[2]吴婷华,雷晓雪,李薇,等.一种检测3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉中杂质的HPLC方法:202111135490[P].

[3]宋兴昌,陈毅,华阳,等.一种3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成方法:CN202210490894.1[P].