4,6-二氯-5-嘧啶羧酸的合成及用途

简介

4,6-二氯-5-嘧啶羧酸属于嘧啶类杂环化合物，常温下呈白色结晶形态。该化合物水溶性较差，微溶于冷水，可溶于二氯甲烷。它是医药化工领域关键的合成中间体，可与亚硫酰氯发生酰氯化反应，制备结构多样的嘧啶类衍生物。

4,6-二氯-5-嘧啶羧酸的性状

合成

方法一：在40分钟内将4,6-二羟基嘧啶（17.8 mmol）加入磷酰氯（8.42 mL，89.2 mmol）和DMF（2.76 mL，35.7 mmol）的混合物中。将混合物在100°C下搅拌5小时。将混合物倒入冰水中。用乙醚萃取混合物。用H2O洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层。真空浓缩有机层得到标题化合物4,6-二氯-5-嘧啶羧酸[1]。

方法二：将NaClO2（4.09 g，45.2 mmol）加入到反应物（11.3 mmol）、2-甲基-2-丁烯（6.00 mL，56.6 mmol）、NaH2PO4（6.14 g，51.2 mmol）、t-BtOH（80 mL）和H2O（20 mL）的混合物中。在0°C下搅拌混合物4小时。在室温下加热混合物。用AcOEt稀释混合物。用H2O和盐水洗涤混合物。用Na2SO4干燥混合物得到标题化合物4,6-二氯-5-嘧啶羧酸[1]。

用途

4,6-二氯-5-嘧啶羧酸可作为原料，与碘甲烷发生甲基化反应制备嘧啶羧酸酯类衍生物。例如：在0°C下，将碳酸钾（277 mg，2.00 mmol）和碘甲烷（0.15 mL，2.41 mmol）加入4,6-二氯-5-嘧啶羧酸（2.00毫摩尔）的DMF（2 mL）溶液中。在室温下搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥反应混合物。过滤反应混合物。真空浓缩反应混合物。通过快速色谱法（己烷/AcOEt=5:1）纯化残留物[1]。

此外，4,6-二氯-5-嘧啶羧酸可作为中间体合成嘧啶类衍生物。例如：将4,6-二氯-5-嘧啶羧酸（15.0 g，77.7 mmol）和亚硫酰氯（28.3 mL，389 mmol）的溶液在DCM（100 mL）中回流2小时。将反应混合物真空浓缩，溶于DMF（200 mL）中，在-60°C下逐滴加入N-甲基-2-丙炔-1-胺（5.4 g，78 mmol）和三乙胺（21.7 mL，155 mmol）的DMF溶液，并在室温下搅拌24小时。反应混合物在EtOAc和水之间分配并分离。水层用EtOAc（3X）萃取，合并的有机部分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在Isco Combiflash上纯化化合物，得到7.66g，40%收率的标题化合物[2]。

参考文献

[1] Seto, Shigeki; et al. Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationship Studies of Novel 2,4,6-Trisubstituted-5-pyrimidinecarboxylic Acids as Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ (PPARγ) Partial Agonists with Comparable Antidiabetic Efficacy to Rosiglitazone. Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(13), 5012-5024.

[2] Appari, R. D.; et al. Preparation of aminopyrimidine derivatives for use as antitumor agents. WO Patent 2010141406 A2, 2010-12-09.