二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐的应用

背景及概述^[1]

EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)是个可溶于水的碳二亚胺，在酰胺合成中用作羧基的活化试剂，也用于活化磷酸酯基团、蛋白质与核酸的交联和免疫偶连物的制取。使用时的pH范围为4.0-6.0，常和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）或N-羟基硫代琥珀酰亚胺连用，以提高偶联效率。有机化学中用二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐和催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）使羧酸与醇发生酯化。

结构

应用^[1-4]

EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)应用举例如下：

1）用于阿霉素前体药物的制备，将高锰酸钾与聚乙二醇氧化反应，生成聚乙二醇二酸；通过EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)的催化作用，聚乙二醇二酸与肼基甲酸叔丁酯反应后并脱去BOC保护基生成聚乙二醇二酰肼中间产物；通过EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)的催化作用，将中间产物引入阿霉素的13-位羰基，得到目标化合物阿霉素-聚乙二醇二酸腙键连接物。该前体药物可能会增强阿霉素的抗肿瘤作用，降低药物毒副作用，提高靶向性，为抗肿瘤药物的开发提供新的思路。

2）用于MMAF中间体五肽的合成，包括以下步骤：(1)以1eq的Val-Dil-Dap-Phe-OMe和3.0eq的Boc-N-Me-Val为原料，加入二氯甲烷溶解；(2)在0℃下，加入3.0eq的N，N-二异丙基乙胺、1.1eq的EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和1.1eq的HOBT(1-羟基苯并三唑)，在25℃下搅拌18h；(3)加水稀释反应体系，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，脱除溶剂后得到粗产物；⑷经过柱纯化得到MMAF中间体五肽。本发明设计合理，其采用EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)和HOBT作为缩合剂，其合成过程简单，产品易于纯化且产品纯度高达95%以上，产品收率高达84%，同时，降低了生产成本。

3）用于维格列汀的制备，包括以L-脯氨酰胺为原料，与三聚氯氰发生脱水反应，生成(S)-2-氰基吡咯烷；(S)-2-氰基吡咯烷与氯化氢成盐反应得到中间体-1；中间体-1与氯乙酸在EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)为缩合剂、HOBt为催化剂、DIEA为缚酸剂的条件下反应得到中间体-2；中间体-2与3-氨基-1-金刚烷醇反应得到维格列汀，经过滤，浓缩，析晶，再过滤得到维格列汀粗品；后经丙酮精制得到维格列汀成品，本发明创造了一种新路线，可以降低各步骤副产物的生成，将产品中的副产物维格列汀双取代物和3-氨基-1-金刚烷醇的含量降低至0.1%以下，有效提高维格列汀的产率和纯度，原料易得，条件温和，适合工业大规模生产。

4）用于拟载黄芩苷的制备，首先将mPEG5k-NH2和BLG-NCA溶于无水DMF中，并经过冰乙醚重沉淀三次得到mPEG-PBLG，然后将NaOH溶液水解到mPEG-PBLG中，并脱去保护基团，再用HCl溶液进行酸化得到mPEG-PGA，最后将mPEG-PGA溶解在无水DMF中，加入EDCI(二亚胺代己二酸二甲酯二盐酸盐)进行反应，然后加入的间氨基苯硼酸进行反应得到产物，再通过透析和冻干产物得到拟载黄芩苷，该制备方法操作简单，稳定性强，且制备出来的拟载黄芩苷用于治疗溃疡性结肠炎。

主要参考资料

[1] CN200910023552.3一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用

[2] CN201310666786.6一种MMAF中间体五肽的合成方法

[3] CN201710202219.3一种维格列汀的制备方法

[4] CN201910190198.7一种拟载黄芩苷的制备方法