甲氯噻嗪的制备

背景及概述^[1-2]

噻嗪类利尿剂用于治疗高血压已有40余年的历史。抗高血压和降脂治疗预防心脏病试验(ALLHAT)等大量循证医学证据表明，利尿剂作为降压药物，不论单用或与其他抗高血压药物联用，都有明确的疗效，且价格低廉，特别适用于老年人单纯收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的病人，以及重症高血压的联合治疗。因此，世界卫生组织和国内最新发布的高血压指南都将利尿剂作为高血压治疗的一线药物。

基于我国多数地区经济尚不发达的国情，从药物经济学费用-效益比考虑，这一点对高血压治疗药物的选择有重要指导意义。目前国内常用于降压治疗的利尿剂可供选择的不多，除吲达帕胺外，主要是氢氯噻嗪，其副作用是剂量依赖性的。目前药品说明书推荐用量为50～100mg分次服用，其有关资料主要源于20世纪80年代以前的临床试验结果。甲氯噻嗪片1天1次口服治疗中国人轻、中度原发性高血压，能有效降低DBP和SBP，降压效果与氢氯噻嗪相近，安全性和耐受性良好。

甲氯噻嗪是噻嗪类利尿药，临床上用于各种水肿、各期高血压及尿崩症，常与降压药地舍平合用治疗高血压。甲氯噻嗪难溶于水，药物特点决定了甲氯噻嗪在人体生物利用度方面存在着体内吸收问题，直接影响药物的药效，由于药物溶出度低直接导致人体生物利用度低，药品疗效得不到有效保障；甲氯噻嗪溶出度常常出现过低的情况，药品生产质量得不到有效保证，药品溶出效果不令人满意。

目前含有甲氯噻嗪的制剂中，溶出度通常只有65%左右，一般通过改进处方，选用适当的粘合剂、崩解剂、助溶剂，改进原辅料混合工艺等来提高药物的溶出度，但效果均不是很理想。

临床应用^[3]

本品作用同氢氯噻嗪。适用于治疗各种水肿，对心源性水肿疗效较好，亦用于治疗各期高血压及尿崩症。

用法和注意事项^[3]

用于利尿，成人每日1次，每次2.5～10mg口服。用于降血压，成人每日1次，每次2.5～5mg口服，2h起效，6h达高峰，作用持续24h以上。治疗高血压一般与降压药合用。

制备^[4]

一种分离(R)-苄氟噻嗪和(S)-苄氟噻嗪的HPLC方法，色谱参数如下：

色谱柱：C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；

流动相A相：体积比为70：25：5的水-乙腈-四氢呋喃溶液，其中含有20mM(1R，2R)-2-氨基环戊烷甲酸乙酯；

流动相B相：乙腈；

梯度洗脱程序：0～5min，0％B；5～30min，0％～80％B；30～40min，80％～0％B；

流速：1.2mL/min；

柱温：35℃。

含量测定^[5]

1.HPLC法

取供试品50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各5ml，分别置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。按色谱条件操作，用外标法计算含量。

2.UV法　

精密量取对照品溶液与供试品溶液各2ml，分别置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液各10ml，分别置25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。照紫外分光光度法，于268nm波长处测定吸光度，计算含量。

3..精密度试验　

取含量测定HPLC法项下供试品稀释后的溶液(批号A)，连续6次进样测定，RSD为0.7%。

4..重复性试验　

取同一批样品(批号A)，分别称取5份，按照含量测定项下HPLC法操作，RSD为0.6%。

5..稳定性试验　

将放置4小时和24小时的含量测定HPLC法项下A批号样品溶液进行测定，同时新配制对照品溶液，测定结果基本与原始的测定的结果一致，日内RSD=0.84(n=3)，日间RSD=0.95(n=3)。

6..破坏性试验　

取30%双氧水(H2O2)溶液、浓盐酸(HCl)、饱和氢氧化钠(NaOH)溶液各0.1ml，分别置5ml量瓶中，加供试品溶液(作为a液)至刻度，分别为b、c、d液，室温放置2、24小时。取供试品溶液于60℃加热2小时后，室温放置24小时，为e液。分别对放置2、24小时的4种溶液进行HPLC分离试验，结果表明本色谱条件可以将甲氯噻嗪与各种条件下降解的有关物质分离。以a液为对照，按外标法计算，放置2小时和24小时b、c、d、e液的主成分甲氯噻嗪已分别降至99.6%、97.7%、99.4%、0.0%和99.1%、86.9%、99.1%、0.0%。

主要参考资料

[1] CN201310145199.2一种甲氯噻嗪固体分散体及其制备方法

[2] 甲氯噻嗪片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性

[3] 常用新药精汇手册

[4] CN201811595539.0一种分离(R)-甲氯噻嗪和(S)-甲氯噻嗪的高效液相色谱方法

[5] 甲氯噻嗪含量及有关物质的HPLC法测定