普拉格雷的药理作用是什么

背景及概述^[1]

目前抗血小板药物主要包括3类，即水杨酸、噻吩吡啶和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅱa)拮抗剂。而腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂的出现是抗血小板治疗的一个重要里程碑，它能同时抑制血小板的激活和聚集。Wiviott等[2]经临床研究证明，噻吩吡啶类药物(主要包括噻氯匹啶、氯吡格雷等)口服吸收好，在体内经过代谢生成有效化合物，进而抑制血小板的聚集，且毒性低，有较好稳定性，尤其是能预防或治疗由血栓、栓塞物引起的疾病。噻氯匹啶作为第1代ADP受体抑制剂，在体内经生物转化后，选择性、不可逆地抑制ADP与其血小板受体的结合，并防止继发性ADP介导的GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集，已经显示其与阿司匹林联合治疗能显著降低支架血栓形成的风险。

普拉格雷是由制药三共公司和礼来公司联合开发的，它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床研究证明，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用新药的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险要低20%，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。应用普拉格雷可以很好地改善和预防心血管疾病的发生，它可以与相关药物载体一起使用，载体形式可以是溶液、溶剂、分散剂、延缓剂、乳剂和颗粒等。

药理作用^[2]

普拉格雷是一个第3代的抑制ADP激活的血小板聚集的药物，与氯吡格雷相似，普拉格雷选择性、不可逆地抑制ADP诱导的血小板聚集，从而发挥抗血小板作用。普拉格雷通过抑制ADP与血小板膜上P2Y12受体的结合，使血小板细胞膜糖蛋白上Ⅱb／Ⅲa受体不被暴露，从而抑制血小板聚集。普拉格雷本身无活性，其口服吸收后迅速转化为活性成分R-138727。研究表明R-138727可有效抑制ADP与P2Y12受体的结合，抑制强度与剂量有关。进一步研究表明R-138727可与P2Y12受体上半胱氨酸97和半胱氨酸175之间的双硫键结合，使P2Y12受体不可逆地失去功能。

药代动力学^[2]

普拉格雷口服后吸收快，在小肠水解为R-95913，随后通过肝脏细胞色素P450系统（CYP450）转化为活性代谢产物R-138727。普拉格雷主要通过CYP3A4、CYP2B6代谢，也有一部分通过CYP2C19和CYP2C9代谢形成。由于R-138727通过CYP450的多个酶代谢形成，故个别酶的基因差别对R-138727的形成和普拉格雷的抗血小板聚集作用无明显影响。一次口服普拉格雷60mg后R-138727的达峰时间为30min，浆峰值浓度（peakplasmaconcentration，cmax）为511μg·L－1（511ng·mL－1），药物浓度－时间曲线下面积为594μg·h·L－1（594ng·h·mL－1）。普拉格雷10mg，qd，口服7d后cmax为87.4μg·L－1（87.4ng·mL－1），药物浓度－时间曲线下面积为82.7μg·h·L－1（82.7ng·h·mL－1）。在高脂、高能量饮食后服用药物浓度－时间曲线下面积无明显影响，但可使cmax降低49％，达峰时间延长到1.5h。为使普拉格雷更快地发挥作用，提倡空腹服用。与氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代谢产物更快形成。研究表明一次口服普拉格雷60mg后，其活性代谢产物的达峰时间明显快于一次口服氯吡格雷600mg后的达峰时间。 

R-138727的血浆蛋白结合率为98％，分布容积为40～66L，R-138727的t1／2为7.4h。R-138727进一步代谢为无活性代谢产物。68％的普拉格雷以无活性代谢产物形式从肾脏排泄，27％从粪便排泄。对于年龄≥75岁的老人，服用普拉格雷后R-138727的药物浓度－时间曲线下面积较年龄＜75岁者增加19％。对轻、中度肝功能不全或中度肾功能不全患者的药动学和抗血小板聚集作用无明显影响。对终末期肾功能衰竭患者，普拉格雷的抗血小板聚集作用也无明显影响。故对终末期肾功能衰竭患者，普拉格雷不需调整用药剂量。对体重＜60kg患者，R-138727的药物浓度－时间曲线下面积较体重≥60kg患者增加30％～40％，因此需对体重＜60kg患者调整用药剂量。性别对普拉格雷的药动学无明显影响。

药物相互作用^[2]

普拉格雷与阿托伐他汀（atorvastatin）、低分子肝素（LMWH）合用时对其药动学和抗血小板聚集作用无影响；与肝素（heparin）、华法林（warfarin）合用时可使出血危险性增加，值得注意。由于普拉格雷经CYP450的多个酶代谢，CYP3A4的诱导药和抑制药对其药动学无明显影响。

用法与用量^[3]

口服，推荐负荷剂量为60mg，维持剂量10mg，qd；≥75岁的老年人或体重<60kg的患者维持剂量可降至5mg，qd。

不良反应^[3]

除发生率>2.5%的常见不良反应，如恶心、腹泻、高/低血压、房颤、心动过缓、外周水肿、咳嗽、呼吸困难、头痛、头晕、发热、背痛、胸痛、疲劳、皮疹以及白细胞减少等与氯吡格雷相似外，普拉格雷的主要不良反应为出血问题，包括鼻出血、胃肠道出血、咯血、皮下出血、各种操作后出血、腹膜后出血以及视网膜出血等。TRITON-TIMI38研究[2]表明，严重出血者普拉格雷组146例，发生率2.4%；氯吡格雷组111例，发生率1.8%，HR1.32(95%CI1.03～1.68)，P=0.03；其中危及生命的出血，普拉格雷与氯吡格雷之比为1.4%∶0.9%，HR1.52(95%CI1.08～2.13)，P=0.01，其中非致死性出血两组比1.1%∶0.9%HR1.25(95%CI0.87～1.81)，P=0.23；致死性出血，两组比为0.4%∶0.1%，HR4.19(95%CI1.58～11.11)，P=0.002。以主要与次要出血综合相比，普拉格雷组多于氯吡格雷组，HR1.31(95%CI1.11～1.56)，P=0.002；但全病因死亡普拉格雷组为12.2%，低于吡格雷组的3.9%，HR0.87(95%CI0.79～0.95)，P=0.004。此外，心血管死亡率两组相似，普拉格雷组死亡142例，占2.2%；氯吡格雷组151例，占2.4%，两组HR0.94(95%CI0.75～1.18)，P=0.59，无统计学意义。另本品的效益/风险比与患者年龄、体重以及原有疾病密切相关，≥75岁的老年人，其HR0.99，P=0.92，即使用药效益/风险相当，亦未获益。体重<60kg的患者其HR1.03，P=0.89，也未获益。如原有脑卒中或暂时性脑缺血的患者，用本品后出血风险增加，HR1.54，P=0.04。其他与出血无关的严重不良反应，普拉格雷与氯吡格雷两组发生率分别为22.5%和22.8%(P=0.52)；两组停药率分别为4.7%和5.0%(P=0.37)；另还有血小板减少两组发生率分别为0.3%和0.3%(P=0.86)；白细胞减少组发生率分别为0.1%和0.2%(P=0.02)；结肠癌两组发生率分别为0.2%和0.1%(P=0.03)。因此，FDA要求企业在说明书中加入警告：具有出血高风险的患者如有心脑血管病史者、糖尿病史者、活动性病理性出血疾病者，≥75岁的老年人，体重<60kg的患者以及正在应用华法林、肝素、纤溶蛋白制剂和长期服用非甾体抗炎镇痛药的患者，均应禁用或不推荐使用。如有可能，在施行任何手术之前7d亦应停用本品。

注意事项^[3]

本品属妊娠期用药安全性B类，孕妇与哺乳期妇女应权衡利弊后使用。

制备^[4]

一种人工合成普拉格雷的方法：

步骤1：α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(化合物2)的制备：在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的100ml四口烧瓶内，放入邻氟苄基环丙基酮(13.1g)、醋酸(40ml)，于60-85℃条件，采用分批投料的方式，于2小时内将二溴海因(12.1g)与偶氮二异丁腈(0.66g)投入到反应体系中去。投料结束后保温搅拌25分钟。冷却，蒸馏除去大部分乙酸。浓缩液加入乙酸乙酯(40ml)、水(40ml)，分液。有机层用依次用饱和Na2SO3(20ml)、饱和NaHCO3(20ml)，饱和食盐水(20ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色油状物21.1g，收率83.5％，纯度74.8％。

步骤2：5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)2-氧-2，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物4)的制备

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000ml四口烧瓶内，放入步骤1得到的α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(25.7g)、2-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶对甲苯磺酸盐(37.6g)、碳酸氢钠(33.6g)、溴化钠(1.0g)、四丁基溴化铵(3.2g)、DMF(150ml)。于40-55℃，氮气保护条件搅拌45分钟，冷却。加入乙酸乙酯(200ml)、水(300ml)，分液。有机层用依次用水(300ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物26.75g，收率94.5％，纯度87.46％。

步骤3：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备

在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500ml四口烧瓶内，放入步骤3、例4或例5得到的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)2-氧-2，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(中间体3，18.76g))、DMF(60ml)。氮气保护，冰水浴条件，注入三乙胺(17.17g)。控制温度-10～5℃，于30分钟内缓慢滴入乙酸酐(17.34g)。滴加完毕，保温搅拌10分钟，然后于室温条件搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100ml)、水(150ml)，分液。有机层用依次用水(150ml)、饱和NaHCO3(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物26.10g。

步骤4普拉格雷精制

步骤3得到的普拉格雷胶状物26.10g加入乙醇(70ml)，氮气保护，室温搅拌12小时，结晶析出固体，过滤得到类白色固体12.2g，收率56.0％，纯度97.02％。产物以乙醇(33ml)再重结晶一次，得到白色固体10.6g，熔点为123℃，纯度99.75％。

主要参考资料

[1] 新一代血小板抑制剂———普拉格雷

[2] 新型抗血小板药物：普拉格雷

[3] 第三代抗血小板药普拉格雷

[4] CN200910170675.X一种人工合成普拉格雷的方法