地舍平的制备方法

背景及概述^[1]

地舍平是制备降压药物的主要成份，又叫利血平酯，去甲氧利血平，蛇根平定。

制备方法^[1]

地舍平的合成路线如下：

1.β-乙烯基丙烯酸的制备

将1000～2000ml吡啶搅拌下加入300～600g丙二酸，加热，温度升至80℃，冷却下滴加400～450ml丙烯醛，温度维持在80±5℃，50～100分钟，冷至10℃，加入冷 冻的1000～1500ml20～40％硫酸溶液，控制温度20℃以下，析出大量固体，过滤压干，用水重结晶，所得固体加入250ml水，加热溶解，冰冷2h后，析出固体，过滤得淡黄色固体，合并以上滤液，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥萃取液，回收二氯甲烷，得红色油状物，用水重结晶得固体，真空干燥，得产物C5H6O2＝98.14，mp.73～75℃；

2.顺5，8-二酮-1，4，5，8，9，10-六氢荼-β-羧酸的制备

将步骤1产物300～400g与300～400g苯醌、1500～1800ml冰醋酸混合搅拌加热溶解，放置，析出黄色固体，减压过滤，滤渣用100～180ml冰醋酸洗涤后，再用乙醚洗至无醋酸味，真空干燥得产物C11H9O4＝205.2，mp：220～222℃；

3.顺5-羟基-8-酮基-1，4，5，8，9，10-六氢荼-羧酸的制备

将步骤2产物300～400g加入2.4L水，用冰浴冷却，搅拌加入2.4L溶有130～160g 碳酸氢钠的水溶液，加入300～400ml乙酸乙酯，全溶，开始加入溶有42g硼氢化钠的水溶液1.2L，反应混合物搅拌15分钟后，加入乙酸乙酯1200ml，用20％硫酸水溶液 酸化至酸性，开始有结晶析出，在0℃搅拌30分钟，过滤，水洗，干燥得粗品为270g，母液中加入600ml乙酸乙酯，分层，上层有机相被分离，下层再用600ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩乙酸乙酯得油状物用乙醚研洗得产物C11H10O4＝206.2，mp：180～182℃；

4.顺-8-酮-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，5-羧酸内酯的制备

将步骤3产物250～320g及250～320ml醋酐，40～80g无水醋酸钠，4200ml二氯甲烷混合搅拌下，加热回流，搅拌1.5小时，冷却，加入1400ml二氯甲烷及适量冰水分离有机相，有机相用冰冷的碳酸氢钠洗一次，合并水相用二氯甲烷萃洗，合并二 氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩至小体积至有结晶析出，过滤，60℃真空干燥，得到产物C11H10O3＝190.2，mp：103～105℃；

5.顺-5-羟基-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，8-羧酸内酯的制备

将步骤4产物180～220g加入5000ml异丙醇及450g异丙醇铝搅拌，加热使固体全溶，然后加热至回流，之后开始缓缓蒸出丙酮，至丙酮不再产生后开始减压蒸出异丙醇，浓缩为原体积的四分之一时，加入乙酸乙酯3000ml，溶解，冷却至0℃，加入溶有3000g酒石酸钾钠及250g碳酸氢钠的水溶液5000ml，该混合物搅拌后分为两相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯用冰冷的碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钾干燥，减压蒸干后得黄色固体，用乙醚研洗得白色结晶，60℃真空干燥得产物C11H12O3＝192.2，mp：121.5～123℃；

6.顺-2-溴代-3，5-氧-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，8-羧酸内酯的制备

将步骤5产物120～160g溶于200～250ml甲醇中，与含有124.8g溴的甲醇溶液反 应，反应物室温放置45分钟，用碳酸氢钠固体中和生成的氢溴酸，反应液浓缩至200ml 左右，用水溶解其中的无机盐，而生成地溴代物则成为油状物析出，与水分离，用丙酮/乙醚(1∶1)，研洗得白色固体，60℃真空干燥得产物C11H11BrO3＝271.1，mp：121～123℃；

7.顺-2-甲氧基-3，5-氧桥-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，8-羧酸内酯的制备

将步骤6产物120～160g溶于900～1200ml甲醇中，再加入350ml甲醇钠溶液， 3g钠溶于60ml甲醇中，在室温放置2.5小时，反应混合物用冰乙酸酸化，然后浓缩 至干，加入840ml水，摇动，加入595ml二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷，用饱和的碳酸氢钠及水各洗一次，无水硫酸钠干燥，减压干燥得淡黄色固体，乙醚研洗，过滤，60℃真空干燥，得白色固体C12H14O4＝222.2，mp：97～98℃；

8.顺-2-二甲氧基-3，5-氧桥-6-溴代-7-羟基-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，8-羧酸内酯的制备

将步骤7产物90～110g加入840ml及0.5mol/L硫酸溶液175ml，搅拌，加热至 80℃，搅拌维持反应温度在60～70℃，加入NBS.84g，反应混合物在80℃反应0.5 小时，用淀粉碘化钾试验不溶物呈阴性，至反应终点，用2100ml二氯甲烷萃取四次，萃取液用硫酸钠干燥后，减压蒸干得黄色油状物C12H15BrO5＝319.1；

9.顺-甲氧基-3，5-氧桥-6-溴代-7-氯代-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，8-羧酸内酯的制备

将步骤8产物150～200g用热乙醇371ml溶解，再冷却至室温。将70g铬酐溶于42ml水及420ml醋酸中，加入烧瓶中，溶液开始升温，2分钟后开始析出结晶，反应持续10小时，过滤得结晶，用醋酸和乙醚洗涤后用丙酮萃取，浓缩丙酮，得产物 C13H13BrO5＝317.1，mp.：164～166℃；

10.乙酰氧基酸的制备

将步骤9产物80～100g溶于900ml冰醋酸与醋酐1∶1的混合液中，在15～20℃ 的温度范围内于1小时内加入25g锌粉，加完后在18～20℃之间反应30分钟，过滤掉未反应的锌粉，用100ml冰醋酸-醋酐1∶1的混合液洗涤，在反应混合物中加入100ml吡啶，在50～60℃保温放置4小时，然后减压蒸干溶剂，加入750ml水，用 碳酸氢钠PH值8～9，用乙醚洗涤以去除非酸性物质，再将水相溶液用盐酸酸化，PH值3～4，加入氯化钠使饱和，再用乙醚萃取10小时蒸干乙醚得产物C14H18O6＝289.3， mp.：212～216℃；

11.乙酰羧酸的制备

将步骤10产物50～80g加入到重氮甲烷乙醚溶液，至无气泡产生时，再加入重氮 甲烷乙醚溶液至溶液呈微黄色时，并无气泡产生时为止，浓缩乙醚溶液，过滤得黄色固体用冷乙醇洗涤得白色固体C15H20O6＝296.3，mp.：135～1366℃；

12.邻羟基物的制备

将步骤11产物50～80g溶于1500ml丙酮中，搅拌下加入硫酸镁40g，水300ml， 冰盐浴冷却至-5℃，分次加入高锰酸钾粉末22g，保持反应温度在-5℃，约半小时加完，然后加入水，使溶液呈悬浮液，离心，用二氯甲烷洗涤沉淀，用氯化钠饱和水溶液，再用二氯甲烷萃取，最后合并上述二氯甲烷液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，用少量乙醇研洗，过滤得白色固体，乙醇放置仍能析出固体，合并产物C15H22O8＝330.3， mp.：167～170℃；

13.内酰胺的制备

将步骤12产物30～60g加入含有11.5g高碘酸的6300ml水溶液中，氮气保护下 室温放置20分钟，用2500ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗三次，用大量的无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到浅色油状物，加入乙醚溶液2500ml，反应持续3分钟，没有气泡产生，反复加入重氮甲烷乙醚溶液至无气体发生时为止，然后减压蒸干，温度不超过30℃，得到24.15g甲酯化合物，为亮黄色油状物，加入200ml 四氢呋喃，同时加入21.6g色胺，四氢呋喃溶液300ml，反应混合物室温放置5分钟，50℃以下减压蒸干，得黄色油状物，溶于1250ml甲醇中，用12.5g固体硼氢化钠还原，反应在10分钟内完成，减压浓缩至250ml，滴加冰醋酸破坏未反应的硼氢化钠，再用2M盐酸酸化至PH4，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，减 压蒸干，得到产物61.5g，然后加入7750ml吡啶及400ml醋酐，放置约14小时，减 压蒸干后，再加入1000ml乙酸乙酯，得到的乙酸乙酯溶液用碳酸氢钠溶液洗涤，再用2M盐酸及饱和的食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙醚研洗，得产物C22H30N2O6＝442.5，mp.：216～218℃；

14.羟基内酰胺的制备

将步骤13产物10～30g悬浮于0.438g甲醇钠的甲醇溶液中，氮气保护下回流3 小时，回流结束后用醋酸中和甲醇钠，0～5℃放置析出结晶，得到产物 C22H28N2O5＝400.5，mp.：220.5～222℃；

15.3，4，5-三甲氧基苯甲酰化内酰胺的制备

将步骤14产物10～18g溶于120ml吡啶中与溶入12g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯 的吡啶溶液反应12小时，然后于45℃反应8小时，加入冰冷的浓盐酸，氯仿萃取，用碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液及氯化钠溶液分别洗涤，呈中性，干燥，减压蒸出氯仿，釜残用丙酮重结晶，得产物C32H38N2O9＝594.7，mp.：219～221℃；

16.(±)地舍平的制备

将步骤15产物10～20g溶于150ml三氯氧磷中，氮气保护下回流2小时，减压蒸出三氯氧磷，得黄色固体，加入70％的过氯酸40ml脱水，反应后投入4000ml的冰水，过滤得到的产物用丙酮、四氢呋喃及水各200ml加热，加入过氯酸50ml及25g 锌粉还原，过滤，浓缩母液，所得固体物、溶入100ml丙酮，滴入适量浓氨水，混匀，5分钟后投入400ml冰水得结晶，过滤，得产物C32H38N2O8＝578.7，mp.：201～203 ℃；

检测^[2]

罗德全采用高效液相法中的外标法，测定复方地舍平片有效成分的含量。方法用乙腈以水为流动相，超声提取，波长267nm,检测甲氯噻嗪的含量。用甲醇以水为流动相，超声提取，波长217nm,检测去甲氧利血平的含量。结果甲氯噻嗪项在0.0525~0.2625μg范围内，线性关系良好。去甲氧利血平在0.0606~0.3030μg范围内，线性关系良好(r=1.00000)，平均回收率99.43%，RSD1.3%(<2.0%)。结论：该方法处理方便、省时、计算简单，结果准确，检验成本低。

主要参考资料

[1] CN200710055590.8 一种地舍平的合成工艺

[2]罗德全.复方地舍平片有效成分含量的测定[J].中国药物经济学,2014,9(05):217-218.