他氟前列素酸的制备

发布日期:2020/4/8 8:35:35

背景及概述^[1]

他氟前列素酸是合成他氟前列素的中间体。他氟前列素是一种选择性的FP前列腺素受体激动剂，通过增加葡萄膜巩膜外流来降低眼内压，众所周知，由于他氟前列素的结构式比较复杂的，合成得到纯的他氟前列素是非常苦难的。由于现有制备方法路线较长，中间体几个步骤都涉及到柱层析纯化，溶剂用量大、成本高，特别是TF-6(他氟前列素酸)的合成步骤中，Witing反应中不可避免产生适量反式异构体杂质，该杂质是影响他氟前列素成品的关键杂质，由于他氟前列素及他氟前列素酸均为粘稠状液体化合物，异构体杂质难以通过重结晶或精馏纯化，如果不能有效控制异构体杂质限度，成品纯化将必须采用高压制备色谱进行分离提纯原料药，分离成本高，不适用于产品的工业化生产。

制备^[1]

他氟前列素酸的制备如下：将4-羧丁基三苯基溴化膦(35.5g)和四氢呋喃(200mL)加入反应瓶中，氮气保护下降温至-5～0℃，将双三甲基硅基氨基钠的四氢呋喃溶液(160mL，1mol/L)滴加至反应瓶中，约20分钟滴加完毕，在该温度下继续搅拌反应30分钟，将上步反应所得的TF-5用四氢呋喃(100mL)溶解，然后滴加至反应瓶中，约15分钟滴加完毕，滴加过程维持反应温度-5～0℃，继续搅拌反应2小时。将反应液倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯萃取，水相用2mol/L盐酸调pH＝3～4，乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物，经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：正庚烷＝1：1，体积比)纯化得到他氟前列素酸TF-6(6.6g，产率80.5％，HPLC纯度66.66％，反式异构体杂质HPLC纯度0.41％)。