右丙亚胺的药理作用有哪些

背景及概述^[1]

近半个世纪以来，恶性肿瘤发病率逐渐升高，以药物化疗为主的内科肿瘤学已经成为肿瘤临床治疗的支柱手段。蒽环类药物因其抗肿瘤谱广和有效率较高，所以受到极大的重视，自1963年发现阿霉素(多柔比星)以来，又陆续有多种蒽环类药物问世，常用的有柔红霉素、4去甲氧柔红霉素、米托蒽醌、表柔比星、吡喃阿霉素、阿克拉霉素等，该类药物作用机制主要是直接作用于DNA，对处于细胞周期各阶段的肿瘤细胞均有杀灭作用，为周期非特异性药物(CCNSC)。CCNSC类药物的特点是在机体能够耐受的剂量范围内，其杀伤能力随用药剂量增加而增加，但由于蒽环类药物存在心脏毒性，使用剂量往往不能达到理想标准和疗程，从而限制了其抗肿瘤的疗效。其心脏毒性在老年和儿童病人表现尤为明显，一旦生将导致病程延长并且逆转困难，因此及时加入心脏保护剂降低蒽环类药物的心脏毒性尤为重要。目前，临床上常用的心脏保护药物有参麦注射液、果糖二磷酸钠注射液等，由于这些药物能够兴奋心肌，增强心肌收缩力，提高射血分数，因此可以有效保护心肌细胞，但对于化疗药物所致的心肌损伤疗效不明显，右丙亚胺(dexrazoxane，DEX)是目前唯一上市能预防蒽环类药物心脏毒性的制剂。

右丙亚胺是丙亚胺（razoxane）的d‑异构体，又名右雷佐生或得拉唑沙或ICRF‑187，是螯合剂乙二胺四乙酸的亲脂性衍生物，由美国的Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准上市。目前，右丙亚胺是临床上唯一用于减轻蒽环类抗肿瘤药物诱发的心脏毒性的药物。右丙亚胺通过在细胞内水解后，与细胞内的铁螯合，减少三价铁离子与多柔比星等蒽环类抗肿瘤药物形成复合物，防止自由基形成从而起到保护作用。此外，右丙亚胺还能抑制拓朴异构酶II产生的细胞毒性作用。

产品

药理作用^[2]

右丙亚胺与阿霉素联合应用时对后者的心脏毒性有保护作用，但其发挥心脏保护作用的机制尚不十分清楚。右丙亚胺为EDTA的环状衍生物，容易穿透细胞膜。实验研究表明，右丙亚胺在细胞内转变为开环螯合剂，干扰铁离子中介的自由基的形成，而后者为蒽环类抗生素产生心脏毒性的部分原因。

毒理研究^[2]

遗传毒性：本品AmeS实验阴性，但对体外人淋巴细胞和体内小鼠骨髓红细胞(微核实验)均有致裂变作用。生殖毒性：本品对人和雌．雄实验动物可能的生殖毒性尚缺乏足够研究。大鼠连续给予本品6周，在剂量低至每周30mg/kg(以体表面积计算为人用量的1/3)时即引起睾丸萎缩。狗连续给予本品13周，剂量低至每周20mg/kg(以体表面积计算大约与人用量相同)时即可引起睾丸萎缩。怀孕大鼠在器官形成期给予本品，在剂量为2mg/kg/日(以体表面积计算约为人用量的1/40)时产生母鼠毒性，8mg/kg/日(以体表面积计算约为人用量的1/10)时出现胚胎毒性和致畸作用．后者包括肛门闭锁、小眼及无眼畸形，且发育成熟子代的生殖能力减退。怀孕兔在器官形成期给予本品，剂量为5mg/kg/日(以体表面积计算约为人用量的1/10)时产生母体毒性，20mg/kg/日(以体表面积计算约为人用量的1/2)时出现胚胎毒性和致畸作用。对兔的致畸作用表现为骨髓畸形(诸如短尾，肋骨及胸骨畸形)、软组织异常、胆囊和肺中叶发育不良。致癌性：尚无本品动物长期致癌研究资料。

药代动力学^[2]

右丙亚胺已在肝、肾功能正常的晚期肿瘤病人中进行了药代动力学的研究。通常，右丙亚胺药代动力学符合二室模型，呈一级动力学消除。用阿霉素60mg/m2，右丙亚胺的剂量60-900mg/m2和固定阿霉素50mg/m2，右丙亚胺500mg/m2，静脉滴注15分钟以上。结果表明在60-90mg/m2剂量范围内，血浆药物浓度与曲线下面积呈线性关系，平均血浆峰浓度为36.5μg/ml。在用50mg/m2阿霉素之前15-30分钟，先静脉滴注500mg/m2右丙亚胺15分钟，下表总结了所获得的一些重要药代动力学参数：a变异系数b稳态分布容积经快速分布相(0.2-0.3小时)后，右丙亚胺在2-4小时内达到分布平衡，稳态分布容积结果提示它主要分布在体液中(25L/m2)。两例亚洲女性病人500mg/m2右丙亚胺与50mg/m2阿霉素合用，平均总体内清除率和稳态分布容积分别为15.15L/h/m2和36.27L/m2，但右丙亚胺清除半衰期及肾清除率与同一研究中的Caucasian病人相似。对右丙亚胺定量代谢研究证实在人和动物的尿液中存在原形药、一种二元酸二酰胺裂解物及两种一元酸一酰胺环状产物。在药动学中未检测代谢物的浓度。右丙亚胺主要由尿排泄，500mg/m2右丙亚胺，有42%由尿排泄。体外实验证明右丙亚胺不与血浆蛋白结合。特殊人群：在儿童或肝、肾功能不全的病人没有进行药代动力学研究。药物相互作用：在癌症病人中进行的交叉研究显示，固定剂量阿霉素50mg/m2，与右丙亚胺500mg/m2合用时，右丙亚胺对阿霉素及其主要代谢产物阿霉素醇，均未见有明显的影响。

规格^[3]

250mg，并配有25ml：0.468g(0.167mol/L)乳酸钠注射液作为专用溶剂。

适应证^[3]

本品可减少阿霉素引起的心脏毒性的发生率和严重程度，适用于接受阿霉素治疗累积量达300mg/m²，并且医生认为继续使用阿霉素有利的女性转移性乳腺癌患者。对刚开始使用阿霉素者不推荐用此药。

用法用量^[3]

推荐剂量比为10：1(右丙亚胺500mg/m2：阿霉素50mg/m2)。本品需用0.167mol/L乳酸钠25ml配成溶液，缓慢静脉推注或转移入输液袋内，浓度为10mg/ml，快速静脉点滴，30分钟后方可给予阿霉素。用0.167mol/L乳酸钠溶液配成的溶液可用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液进一步稀释成右丙亚胺1.3-5.0mg/ml溶液，转移入输液袋，快速静脉滴注，配成这样的溶液，在室温15-30℃或冷藏2-8℃，只能保存6小时。

注意事项^[3]

不得在右丙亚胺使用前给予阿霉素。右丙亚胺用0.167mol/L乳酸钠配成10mg/ml溶液，缓慢静脉推注或转移入输液袋内，快速静脉滴注，30min内滴完。因为右丙亚胺总是和细胞毒药物合并使用，因此对患者要严密监测。尽管在推荐剂量下右丙亚胺产生的骨髓抑制是轻微的，但可以增加化疗药物的骨髓抑制作用，对病人要经常做全血检查。本品的粉末或溶液接触到皮肤和黏膜，应立即用肥皂和水彻底清洗。

制备^[4]

步骤1：依次向500L反应釜投入80kg水、116kg氯乙酸、24kg质量浓度50%的氢氧化钠溶液，及30kg（S）‑1，2‑丙二胺盐酸盐和0.5kg碘化钾在70kg水中的溶液，保持温度15‑25^oC反应4小时，接着加热至60^oC反应20小时。加入约30kg浓盐酸，调整pH值至约5.3。保持60^oC减压浓缩，蒸馏出约220kg水。趁热过滤，滤液转移到1000L的结晶釜，分批加入600kg甲醇。析晶约5小时，离心分离。滤饼70^oC干燥8小时，得到四乙酸62.5kg，含量78.3%，水分5.2%。

步骤2：反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇300（10克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150‑155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120‑130^oC无蒸出物。降温到20^oC，加入乙醇（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL甲醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50^oC干燥3小时，得到34.1克右丙亚胺粗品（浅黄色固体）。

步骤3：反应瓶中依次投入四乙酸（100克）、甲酰胺（150mL）和聚乙二醇600（40克），在减压下加热至100^oC反应1小时，得到的澄清溶液加热升温到150‑155^oC，继续减压蒸馏反应5小时。保持减压蒸馏至内温120‑130^oC无蒸出物。降温到50^oC，加入叔丁醇和四氢呋喃的混合溶液（100mL），得到黄色固体。该固体投入含二氧六环（200mL）的反应瓶，加热回流约20分钟，过滤，滤液减压浓缩出大部分二氧六环，加入80mL叔丁醇，静止约30分钟，过滤，滤饼真空50^oC干燥3小时，得到32.8克右丙亚胺粗品。

步骤4：右丙亚胺粗品（100克）和N，N’‑二甲基甲酰胺（632mL，600克）的混合物加热到40^oC溶解，在约30分钟内滴加四氢呋喃（2.5L），得到的悬浮物降温到室温，继续搅拌1.5小时，过滤，滤饼加入甲醇水溶液（水重量含量为50%）150mL，洗涤三次，得到类白色固体，减压真空50^oC干燥3小时得到81.9克高纯度右丙亚胺（含量99.52%）。

主要参考资料

[1] 右丙亚胺预防化疗药物心脏毒性的临床研究

[2] 注射用右丙亚胺说明书

[3] 新编妇幼专科用药速查手册

[4] CN201210181885.0一种高纯度右丙亚胺的制备方法