盐酸布替萘芬的合成

背景及概述^[1][2]

盐酸布替萘芬属于第三代烯丙胺类抗真菌药，具有独特的抑制真菌和杀灭真菌地双重作用，在较低浓度时即能抑制真菌角鲨烯环氧化酶的活性，导致真菌体内角鲨烯蓄积和麦角固醇合成不足：(1)角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡，表现出杀菌活性；(2)麦角固醇是真菌细胞膜形成之必需成分，其合成不足使真菌生长受抑制。

相对于传统多烯类和唑类抗真菌药，盐酸布替萘芬具有疗效强、副作用小、不易复发的优点，具有较大的市场需求。国内外报道的合成路线有以下三种：

1.合成路线一

本合成路线的收率为86％。因为该法以DMF为反应溶剂，毒性大，沸点高，难回收；生产周期长；制备对叔丁基溴苄时副产物多、污染大、成本高、反应时间长，一般不建议使用。

2.合成路线二

本合成路线的收率为72.8％。该法以甲苯为反应溶剂，毒性大而且该法收率低。

3.合成路线三

该合成路线的收率为60％，但是以DMF为反应溶剂，毒性大，沸点高，难回收，而且该法收率低，生产周期长。

以上3种合成路线均使用了毒性较大的有机溶剂如DMF、甲苯，对环境污染大，且生产周期较长，收率较低。

作用机制^[1]

盐酸布替萘芬为苯甲胺衍生物，其作用机制为选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁的麦角固醇的生物合成，影响真菌的脂质代谢，使真菌细胞损伤或死亡而起到杀菌和抑菌作用。

应用^[3]

盐酸布替萘芬属于第三代烯丙胺类抗真菌药，具有独特的抑制真菌和杀灭真菌的双重作用，盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麦角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。

盐酸布替萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此药对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，盐酸布替萘芬不抑制细胞色素P450酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。相对于传统多烯类和唑类抗真菌药，盐酸布替萘芬具有疗效强、副作用小、不易复发的优点，具有较大的市场需求。

不良反应

临床上现有的盐酸布替萘芬搽剂存在如下不良反应：局部刺激、红斑、灼热感、刺痛感、接触性皮炎等。分析主要的原因在于搽剂中含有较大量的乙醇(重量百分含量一般为10％-30％)，乙醇本身对皮肤具有较大的刺激性，尤其是当对乙醇过敏的患者使用时，出现上述不良反应的几率更高。此外，一般使用盐酸布替萘芬搽剂的治疗疗程较长，长期使用含有较大浓度乙醇的外用制剂不利于皮肤过敏患者的康复。

制备^[2]

取N-甲基-1-萘甲胺77g、聚乙二醇-600 60g、5N NaOH溶液200ml，加热至95℃，慢慢滴加对叔丁基氯苄82g，滴完，保温反应3h，降温，加氯仿300ml萃取，水洗3次，加入6NHCl 150ml，测pH为2左右，分去盐酸，水洗至中性，蒸去氯仿，加300ml乙酸乙酯回流，过滤，乙醇-丙酮重结晶得134g产品，收率86.5％，MP：211～215℃。

试验数据：

通过元素分析、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱、质谱、单晶X射线衍射，对通过本发明实施例所制备产品进行了结构确证。

元素分析试验结果为：化合物中含碳78.00％、氢7.97％、氮3.96％、氢10.17％。

核磁共振氢谱(1H-NMR，CD3OD)试验结果为：δ：4.869(s，2H，-CH2-naphthaline)，2.797(s，3H，N-CH3)，4.485(s，2H，-CH2-phenyl)，1.341(s，9H，-C(CH3)3)，7.499～8.014(m，11H，苯环或萘环)。

核磁共振碳谱(13C-NMR，CD3OD)试验结果为：δ：31.936(C-O)，36.032(C-2)，41.049(C-8)，56.856(C-9)，61.620(C-7)，127.107(C-4)，132.601(C-5)，155.294(C-3)。

红外光谱(IR，KCl，cm-1)试验结果为：3047.41(芳环)，2959.95(CH3)，2903.74(CH2)，1513.82(C＝C或芳环)，1409.44(CH2-N)，1395.87(CH3)，1395.98(CH)，799.25(芳环)，776.77(芳环)，各峰归属与文献报道一致。

质谱(EI-MS)试验结果为：m/z 317.4(M+)，与理论值一致。

单晶X射线衍射衍射试验结果为：化合物分子式应为C13H27N·HCl，分子量为353.94，晶体密度为1.122g/cm2，晶态与文献报道一致。

通过以上结构分析，确定该化合物为盐酸布替萘芬，分子式为C13H27N·HCl，分子量为353.94。

主要参考资料

[1] 周莹, 欧阳五庆, 郑星星, 宋冠男, & 郭建军. (2014). 盐酸布替萘芬纳米乳的制备及其质量评价. 全国动物生理生化第七届全国代表大会暨第十三次学术交流会.

[2] 王秀敏, 李海英, 高昱, 魏义花, & 杨爽. (2018). 1%盐酸布替萘芬乳膏治疗浅部真菌病343例. 中华皮肤科杂志, 38(4), 953-962.

[3] 周培媚, 苏晓杰, 路永红, 向丹黎, 陈前明, & 刘兰等. (2009). 盐酸布替萘芬软膏治疗浅部真菌病疗效观察. 中国皮肤性病学杂志, 23(8), 537-538.