雷帕霉素的故事起源于巨人石像？

雷帕霉素（rapamycin，rapamune，图1）又名西罗莫司（sirolimus），从结构上讲为大环内酯类化合物，来源于只存在于复活节岛上的一种微生物Streptomyces hygroscopicus，是链霉素（streptomycin）来源微生物Streptomyces griseus的近亲，链霉菌属Streptomyces中产生了2个伟大的药物。1999年9月，美国食品药品管理局（US Food and DrugAdministration，FDA）批准将雷帕霉素作为免疫抑制剂用于肾移植抗排异治疗，商品名为Rapamune。2015年5月FDA批准雷帕霉素作为孤儿药用于治疗罕见的淋巴管肌瘤（lymphangioleiomyomatosis，LAM），这也是个获批准用于这类罕见病的药物。2016年7月美国化学与工程新闻杂志（Chemical & EngineeringNews）在封面报道了这个神奇的药物（图2）[2]。

2016年9月21日汤森路透（Thomson Reuters）更是预测发现雷帕霉素作用靶点和作用机制的3位生物化学家可能获得2016年度诺贝尔化学奖。虽然最终3位科学家没有获得2016年诺贝尔奖，但他们对雷帕霉素的研究成果意义重大。而对发现雷帕霉素做出重要贡献的微生物学家Georges L. Nógrady（1919—2013，图3）与化学家Surendra N.Sehgal（1932—2003，图3）博士均已过世，本文对雷帕霉素进行简要介绍，并以此纪念这2位逝去的科学家。

雷帕霉素的发现与研发

遥远而神秘的复活节岛位于东南太平洋上，面积约117平方公里，形状近似三角形，由3座火山组成，距离最近的陆地约2 000多公里，是一个与世隔绝的孤岛。当地居民将该岛称作Rapa Nui或TePito te Henua（意为“世界之脐”）。岛上矗立着1 000余座古代巨石像“摩埃（moai）”，复活节岛因此闻名于世，而雷帕霉素的故事也起源于这些巨人石像。

1964年国际卫生组织（World Health Organization）和加拿大医学会（the Medical ResearchCouncil of Canada）组织的一个由麦吉尔大学（McGillUniversity）外科医生StanleyC. Skoryna（1920—2003，图3）率领的由医生和科学家组成的40余人科学考察探测队（Medical Expedition toEaster Island，METEI）乘加拿大海军HMCS Cape Scott号于1964年11月16日从爱德华王子岛（Halifax）出发到南太平洋的复活节岛开始了为期4个月的科学考察，科考队此行目的是研究岛上原住民的遗传性、生活环境和常见疾病[3]。在科考队中，来自加拿大蒙特利尔大学（Université de Montreal）的微生物学家Georges L. Nógrad负责采集植物和收集土壤标本。他发现岛上的居民不患破伤风，这种感染经常在有马匹的地方发生，但是在复活节岛上不仅马匹数量众多，而且当地居民从不穿鞋，赤脚会大大增加接触破伤风孢子的机会。为了探明其中的原因，Georges L. Nógrad从复活节岛上采集了60余份土壤样品进行研究，却仅在一份样品中发现了破伤风孢子，随后他停止了分离工作，并将样品转交给了位于蒙特利尔的Ayerst制药公司研究中心。从此经历了几年的曲折之后，才由当时在Ayerst公司工作的SurendraN. Sehgal博士从中发现了雷帕霉素。

Surendra N. Sehgal出生在巴基斯坦一个名叫Khushab的小村庄，印巴分治后举家迁往印度新德里。1957年于英国获得博士学位后前往加拿大作博士后（NationalResearch Council of Canada，Ottawa），1959年加入Ayerst-McKenna-Harrison研究所的微生物研究室（Claude Vézina博士团队）从事微生物天然产物研究。1972年Sehgal从复活节岛土壤样品中的细菌Streptomyces hygroscopicus代谢物里分离出一种物质，发现其具有很好的抗炎作用[4-6]，为了纪念其发现地，Sehgal取当地语言对复活节岛的称谓“RapaNui”，将这种物质命名为rapamycin（雷帕霉素）。Sehgal把雷帕霉素样品送到美国癌症研究所（National CancerInstitute），发现其对实体肿瘤也具有很好的抑制作用[7]。此后，雷帕霉素的化学结构通过X射线衍射法得到了确定[8-9]。

但是由于Ayerst公司内外种种原因，对于雷帕霉素的研究并没有沿着药物开发的方向深入进行，相反1983年公司关闭了在蒙特利尔的研究所，剩下部分核心人员转移到了新泽西的普林斯顿，雷帕霉素的研究与开发计划也一度中止，Sehgal只能把雷帕霉素样品放在家中的冰柜里储存，直到1987年Wyeth（惠氏）和Ayerst两家公司合并后，此项研究才开始有了转机。1988年，Sehgal终于说服新的管理层，关于雷帕霉素的研究得以继续。Sehgal及其团队很快发现雷帕霉素除了具有抗炎活性外还具有抑制免疫系统的作用[10]。

20世纪80年代是抑制自身免疫药物热潮期，1983年作为诺华（Novartis）集团成员之一的山德士（Sandoz）公司刚刚研发了第1个器官移植免疫抑制剂环孢霉素（cyclosporin A），并很快成为公司的重磅产品。与此同时，1987年日本藤泽（Fujisawa）制药也报道了他们从土壤微生物Streptomyces tsukubaensis中得到的免疫抑制剂FK-506（图5），

其结构一半与雷帕霉素相同[11]。20世纪80年代末期到90年代初期，FK-506的活性研究完成，很快在1994年作为第1个大环内酯免疫抑制剂被美国FDA批准上市，通用名为Tacrolimus（他克莫司），最初作为肝脏的器官移植免疫抑制剂，后来扩展到其他类型的器官移植。在FK-506活性和结构的启示下，惠氏公司的药物化学家和药理学家都对雷帕霉素产生了浓厚的兴趣，他们把研究焦点放在剂型开发上，成功制备出雷帕霉素口服剂。

1998年12月15日雷帕霉素临床试验即将完成时，惠氏公司向美国FDA递交了新药申请（new drug application）；1999年2月1日，雷帕霉素获得FDA优先评价资格（priority review status），并于7月27日通过了评审；1999年9月15日，距递交新药申请仅仅过了9个月，惠氏公司拿到了FDA正式批文，随后在加拿大等国家相继批准了该药的使用。2009年惠氏被辉瑞（Pfizer）收购，雷帕霉素被重新包装为rapamune（雷帕鸣）、sirolimus（西罗莫司）。

本文是作者所编写《天然药物化学史话》系列文章之一[53-55]。本文大部分图片来源于网络，特此感谢。

此文摘自：王于方，付  炎，吴一兵，张嫚丽，李力更，霍长虹. 史清文天然药物化学史话：雷帕霉素 [J]. 中草药, 2017, 48(4): 623-628.