西罗莫司
发布日期:2019/11/2 13:16:14
【背景及概述】[1][2][3]
免疫抑制剂的研究由来已久。1936年Vorony开始进行人的同种肾移殖 由于没有认识免疫学的个体特异性、异体排斥作用，病人在48h后死亡。1944年Medawa发现二次排斥，认识到器官移植免疫的存在。1954年12月美国波士顿医生默里成功做了世界上例同卵双胞胎之阿的肾移植手术，但不能长期存活。以后，器官移植作为挽救人类生命的手段日益引起人们的重视。由于异体器官移植人体自身免疫系统的排斥作用，使器官移植遇到了极大的困难。于是人们在60多年探索研究中，发现了各种免疫抑制剂应用临床。
西罗莫司（Sirolomus），原称雷帕霉素（Rapamycin Rapamune，RPM）是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easier岛土壤样品中分离的吸水链霉菌（Streptomyceshygroscopieus）所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑错药。1989年，Morris正式开始把RPM 作为器官移植抗排斥作用的新型高效免疫抑制剂进行研究。发现对外周血单核细胞的有效抗增殖作用比环孢素CA强50～500倍。肾毒性比环孢素和他克罗司（Tacrolimus）都低。与环孢素联合应用，产生协同作用。西罗莫 司虽然与TRL（Tacmlimus，FK506）是结构上的同系物，并且与相同的免疫结合蛋白结合，但它们的作用机制不同。SRL抑制T细胞的活性和增殖作用，亦抑制抗体的产生，在细胞中SRL与免疫抑制蛋白FKBP 12结合产生免疫抑制复合物。SLR：FKBP 12复合物对钙调蛋白无作用，它结合到哺乳动物细胞的Rapamycin靶位并抑制其活化作用。这种抑制作用抑制了淋巴因子驱动的T细胞增殖，抑制T细胞演变分化中G1期到S期的进展。西罗莫司作为几烯大环内醋类化合物，是迄今为止发现的毒性较小的有潜力的新型强效免疫抑制剂，可延长移植术后的生存期，减少急性排斥反应的发生，为移植者提供了一种新的治疗替代方法。
【结构】[3]
西罗莫司是一种从吸水链霉菌（Streptomyees hygroscopicus）自然产生的一种亲脂性含氮36元大环内酯抗生素，分子式 为C51H79NO13，分子量为914.17，结构式如下：
【理化性质】[3]
西罗莫司为白色结晶，熔点183～184℃，旋光度-147°～-157°（c＝l.02，三氯甲烷）。溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或乙醚，难溶于己烷或石油醚，不溶于水。
【药理作用及作用机制】 [4]
西罗莫司与FK506 是结构上的同系物，虽作用于相同的受体，但它们的免疫作用机制不同。FK506 抑制T淋巴细胞由G0 期到G1 期的增殖，而西罗莫司则通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由GI 期到S 期的进程，与FK506 相比，西罗莫司可阻断T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路P1。目前研究表明：FK506 和环抱菌素A通过抑制钙调磷酸酶产生免疫抑制作用，西罗莫司则通过影响独特的细胞信号传导途径来抑制机体免疫功能。西罗莫司与FK506在体内共用相同的受体，即FK506 免疫结合蛋白( FKBP ) ，西罗莫司与FKBP 结合后，一方面通过抑制70- KSU6 激酶(p7) 的激活，使核糖体40S 亚单位S6 蛋白不能磷酸化g7影响蛋白质的合成； 另一方面通过抑制细胞周期蛋白(Cyclin ) D2，D3 和细胞周期依赖性激酶即cdk4， cdk6 的表达和Cyclin E- cdk2 复合物的激活使细胞停滞干GI 中晚期，不能继续增殖。其直接作用靶点可能是一个与磷脂酞肌醇激酶具有同源序列的蛋白mammalian ' rOR (m TOR ) ，即西罗莫司和FKBP 复合物与m TOR 结合产物可阻断H，- 2，U，- 15 或CD28/B7 共刺激途径激活m TOR 所引发的免疫反应，从而发挥强大的免疫抑制效
【药代动力学】[4]
1. 吸收：西罗莫司在胃肠道吸收很少，口服生物利用度约为15%，药物在体内吸收迅速瓜四为1.42±1.20 h。在一项1期药代动力学临床研究中，对肾移植患者( n=40)采用西罗莫司递增剂量给药，观测到本品血谷浓度（平均5.1μg/L -101μg/L）与AUC呈线性相关，这个结果表明，西罗莫司的血谷浓度值可作为评估药物生物利用度的有效指标。该实验的剂量范围为0.5mg/m2- 6.5 mg/m2，ql2h，相应的平均血药峰浓度范围为10μg/L -210μg/L。
2. 分布：西罗莫司广泛分布于各组织中，在稳定的肾移牛A者体内，其表观分布容积大且个体差异明显，范围为5.6 L/kg- I6.7L/kg，口月及后的平均分布容积为12±4.6 L// kg。在全血与血浆的分配比率大且存在个体差异，在稳定的肾移植者中，平均血浆侄血的比率为36±17.9 %。西罗莫司主要与红细胞结合，结合率95%，其余分布为：血浆3%，淋巴细胞1%，粒细胞1%。在血浆中，西罗莫司与血浆蛋白广泛结合，结合率为92%，其中主要为血清蛋白、酸性糖蛋白和脂蛋白。西罗莫司在体内的分布受体重和体表面积的影响。
3. 代谢：西罗莫司在肝脏经O-脱甲基和美圣化作用被广泛代谢，细胞色素P450-3A4 是其主要代谢酶。在人体内已分离出7 种代谢物，其免疫抑制活性不到母药的10%。
4. 消除：其代谢物主要经胆汁由粪便排泄，仅2.2%药物或其代谢产物经肾消除。口服清除率存在较大的个体间差异，在肾移植者中平均口服清除率为208±95 mL/h/kg，半衰期为57h-63h。本品在儿童群体中的药代动力学研究报道较少，其清除率要高于成年。男性西罗莫司口服清除率虽然比女性慢，分别为72.3h 和61.3h，但无须调整剂量。
【药物相互作用】[4]
1. CYP3A4 代谢的抑制剂可降低西罗莫司的代谢而升高其血药浓度。主要有钙离子通道拮抗剂维拉帕米；抗真菌药，如氟康哇、克霉哗；大环内酚类抗生素，如红霉素；胃肠动力药，如西沙必利、甲氧氯普胺；其他还有浪隐亭、西咪替丁、达那哇等。CYP3A4 代谢的诱导剂可促进西罗莫司的代谢而降低其血药浓度，如抗癫痈药物卡马西平、苯巴比妥等pz与CSA联用时，基于CSA对西罗莫司的药代动力学影响，在CSA服后4h 再用。此外，当CSA的剂量明显减少或停药时，宜根据西罗莫司血药浓度调整剂量。
2. 西罗莫司口服液应用水和桔子汁稀释兑服。因西罗莫司与葡萄袖汁有代谢性相互作用，故不可用葡萄袖汁稀释兑服。
【不良反应】[4]
本品的不良反应主要包括以下三个方面：
1）欧洲多中心西罗莫司临床研究发现，本品组与对照组高胆固醇血症的发生率分别为44%和14%。而本品与对照组高甘油三酷血症的发生率分别为51%和12%沮在药物浓度较高（>30μg/L）时高脂血症较为明显，随着药物剂量和血药浓度的降低，高脂血症可明显改善。
2）骨髓抑制： 服用本品后可出现血小板和白细胞计数减少，血红蛋白水平降低等骨髓抑制等表现，但这种变化具有剂量依赖性，减量或停药后常可恢复正常，其机制尚不明确，可能与抑制某些生长因子受体的信号传递有关。
3）肝脏损害： 应用本品后可出现肝功能损害，主要表现为转氨酶明显升高，
除此之外，口服小剂量本品lmg/d-2mg/ d即可引起头痛、多发性关节痛、轻度胃炎、腹泻和座疮等不良反应。和其他免疫抑制剂一样，本品也可引起免疫抑制过度，导致感染和肿瘤的发生。但与CSA和FK506 相比，木品的优点是没有肾毒性和神经毒性。
【注意事项】[4]
1.有肝病、感染、高血脂症或其他严重及慢性疾病者慎服。
2.西罗莫司对胎儿有无不良影响尚不清楚，孕妇服用需遵医嘱。
3.小于13 岁的儿童禁服。
【制备】[3]
一种制备免疫抑制剂西罗莫 司的方法，包括以下步骤：
1）用体积百分浓度为80～95％的极性溶液对西罗莫司发酵液分离所得的菌丝体 进行浸泡，然后再对浸泡液进行固液分离得到西罗莫司浸提液；
2）再将此西罗莫司浸提液用水稀释至极性溶液体积百分浓度为25％～40％，然后 将稀释后的浸提液通过大孔脱色树脂柱进行脱色处理，得西罗莫司脱色液；
3）将西罗莫司脱色液导入大孔吸附树脂柱进行吸附，然后用极性溶剂与水的混合 溶液对大孔吸附树脂柱进行梯度解吸，得到西罗莫司一次解吸液；
4）浓缩一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并浓缩乙酸乙酯 相或者乙酸丁酯相，得到西罗莫司粗提物；
5）将西罗莫司粗提物用极性溶剂溶解，注入纳米聚合物微球层析柱；
6）使用极性溶剂与水的混合液对纳米聚合物微球层析柱进行梯度解吸，并分段收 集他西罗莫司解吸液，将反式西罗莫司与顺式西罗莫司合计浓度大于98.5％的西罗莫司解 吸液合并，得西罗莫司二次解吸液；
7）将上述二次解吸液浓缩并加入有机溶剂结晶，然后固液分离干燥后即得到西罗 莫司精粉。
【主要参考资料】
[1] 杨灿, 刘宝山. 新型高效多活性低毒免疫抑制剂——西罗莫司研究新进展[J]. 海峡药学, 2003, 15(5): 1-4.
[2] 程元荣. 新型强效免疫抑制剂西罗莫司 (Sirolimus) 的作用机理, 药物代谢和临床[J]. 四川生理科学杂志, 2000, 22(4): 8-9.
[3] 闻建华；闻铭远；傅红. 一种制备免疫抑制剂西罗莫司的方法. CN201611244883.6，申请日2016-12-29
[4] 朱曼, 郭代红. 新型大环内酯类免疫抑制剂-西罗莫司[J]. 中国药物应用与监测, 2005 (6): 26-28.
