盐酸巴尼地平的药理作用是什么

背景及概述^[1-2]

钙拮抗剂，被广泛地应用于治疗高血压。它们的抗高血压作用类似于I3一阻断剂，血管紧张素抑制剂(ACE)和噻唑利尿剂。DHP钙拮抗剂减少了心脏收缩性高血压在老年患者中的发病率，因此非常受患者的青睐。盐酸巴尼地平能代替ACE抑制剂，适用于高血压和心脏收缩性心功能衰退，并同时具有I3一阻断剂和ACE抑制剂在治疗高血压方面的效果。随着心血管疾病的增多，长效的DHP钙拮抗剂比短效的硝苯地平更有市场前景。盐酸巴尼地平，其化学名称为：(S)-3-((S)-1-苄基吡咯烷基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯盐酸盐，分子式CHNO·HCl，分子量528，盐酸巴尼地平(BarnidipineHydrochloride)是由日本山之内公司研发的强效、长效、具有光学活性的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂抗高血压药，于1992年首次在日本上市，同时还在韩国、菲律宾和泰国上市。目前，本品已经通过欧联盟互认程序，先后在荷兰、法国、意大利、西班牙、比利时、卢森堡、希腊、奥地利和葡萄牙获准上市。用于治疗原发性高血压及肾性高血压。该药毒副作用小，有良好的耐受性，与同类药物相比可降低心肌抑制作用，且半衰期长，可持续作用24小时，每天只需口服一次10～15mg。

药理作用^[3]

盐酸巴尼地平可特异性地作用于血管平滑肌细胞膜上的膜电位依赖性钙通道，通过抑制钙细胞内流使末梢血管弛缓，同时，能增加或保持向脑、心脏、肾脏的血流量。具有强力且持续性的降压效果，长期给药未发现耐受性，每日给药一次，不会使夜间血压过低，降压效果可持续24h。可扩张冠状动脉、椎骨动脉及肾动脉，增加并保持这些脏器的血流量。也可明显地减少周围血管阻力及肾血管的阻力，低剂量主要抑制肾小管的钠再吸收，高剂量则增加肾血流及肾小球滤过量，可使尿量及尿中钠的排泄量明显增加。抑制肾脏及血管高血压性病变的进展，使大动脉壁胆固醇含量降低，抑制动脉硬化的进展。口服10～15mg，T_max为1h，t_1/2为9～11h。

用途^[3]

原发性高血压及肾性高血压。

不良反应^[3]

不良反应发生率较低(约为11%)，主要有颜面潮红、心动过速、头痛、眩晕、蹒跚感。消化系统表现为恶心、呕吐、浮肿、便秘、发疹等。

注意^[3]

(1)严重肝功能障碍者慎用。

(2)停药时须缓慢减量。

制剂规格^[3]

胶囊剂：每粒5、10、15mg。

用法用量^[3]

口服，成人通常每日一次早饭后口服10～15mg，给药初期为每日5～10mg，根据需要逐渐增量。

老年人用药^[2]

在对315名老年高血压患者(年龄在75岁以上)进行18周的双盲实验后，服用本品l0至20mg／天，或服用氢氯噻嗪每天l2.5至25mg，有84％的病人取得了很好的疗效，DBP值分别减少了l4.5和14.9mmHg。在对236名年龄在75岁以上的老年高血压患者的单盲法实验中，每天服用本品l0至20mg，连续8周，有74％的患者的DBP降到了90mmHg以下。另加ACE抑制剂或利尿剂，则对剩下的10.1％患者有效，总的DBP平均值能在102.1mmHg降至83.7mmHg，降低了18.4mmHg。

耐受性^[2]

在临床上本品有很好的耐受性，以下是五个欧洲主要研究机构对634名患者服用本品每天lOm9所产生副作用的综合数据，头痛(4.3％)，脸红(4.3％)，外部水肿(2.7％)，眩晕(2.3％)，心跳加快(1.9％)。如果每天服用20m9，副作用可能会增加，但是每天静滴10至20m9，则副反应会有所降低，大多数副作用并不强烈，且多数副作用发生较早，比较短暂。

在一项对服用本品6至12周且有效的106名患者进行的研究中，经过一年的跟踪调查有23人(22％)至少有一次副作用与药物有关，对79名患者2年的跟踪调查中，11人(14％)在第二年出现了由药物引起的副反应。

在双盲实验中，本品与尼群地平，氨氯地平的副作用相似，但用尼群地平，氨氯地平比本品易产生水肿，分别为0.9％：2.1％，5.4％：3.8％，服用氨氯地平产生的如：心跳加速、出疹、腹泻等副反应在服用本品后均没有出现。

在双盲实验中，将本品与阿替洛尔合用要比单独使用好，前者发生副反应的机率为24％，后者为39％，同样，7％的患者服用本品与依那普利取得了比单独服用本品好的效果。

制备^[4]

1）在一个干燥的500ml单口烧瓶中，加入3‑羟基丙腈(117g，1.648mol)，三乙胺4g，升温到80℃，然后缓慢滴加双乙烯酮(159.0g，1.892mol)，滴完后搅拌6小时以上，蒸去低沸点物质，得到一种红棕色油状物137g，为化合物(VI)，收率54％。

2）在一个干燥的2000ml单口烧瓶中，加入间硝基苯甲醛67.5g(0.447mol)，化合物(VI)69.3g(0.447mol)，醋酸铵5g，异丙醇318g，在室温下搅拌15小时，反应中有大量白色固体生成。反应结束后过滤得白色固体104g，为化合物(VII)，收率80.8％。

3）将化合物(VII)74.9g(0.26mol)，β‑氨基巴豆酸甲酯30g(0.26mol)和甲醇180ml，回流反应2小时。反应完毕冷却析晶，得化合物(VIII)91.4g，收率91.1％。

4）将化合物(VIII)38.5g(0.1mol)加入到12g氢氧化钠，300ml水，150ml乙二醇二甲醚混合溶液中，搅拌2小时，溶液澄清。然后加入200ml水稀释。将水层用10％盐酸溶液酸化到PH＝3。有大量的白色固体析出，过滤，将固体干燥，得到浅黄色固体25.4g，为化合物(IX)，收率76.5％。

5）将化合物(IX)20.1g(0.06mol)与辛可宁17.6g(0.06mol)溶于热的二甲基甲酰胺72ml中，然后加入48ml水，加热溶清，接着冷却至室温，放置24小时。过滤得到15g中间体(mp＝185℃)，然后将其溶于3ml的35％氢氧化钠和55ml水中溶解，用50ml×2二氯甲烷萃取，水相加入3ml浓盐酸酸化，得到固体7.5g(mp175.5℃～176.4℃，c＝0.5，丙酮)，为化合物(X)，收率75.3％。

6）在一个250ml的三口烧瓶加入88ml二氯甲烷和化合物(X)6.6g(0.02mol)，然后冷却到0℃，分批加入5.2g五氯化磷，温度控制在0℃～2℃之间，加完后，继续在此温度下搅拌1小时。随后冷却到‑15℃以下，将3.6g苄基吡咯醇缓慢滴入，温度控制在‑15℃以下。滴完后反应3小时，然后反应液用5％碳酸钠溶液和水依次洗涤，无水硫酸镁干躁，过滤浓缩，得到化合物(XI)。

7）化合物(XI)中加入30ml二氯甲烷溶解，再加入盐酸的乙醇溶液100ml，接着蒸干，得到一种棕黄色固体，然后再用100ml无水乙醇重结晶，得到一种浅黄色固体6.9g(mp.226℃～228℃，+116°，c＝1，甲醇)，为盐酸巴尼地平(XII)，此二步收率65.5％。

主要参考资料

[1] CN201811293180.1一种盐酸巴尼地平化合物及其制备方法

[2] 巴尼地平——Bamidipine

[3] 常用新药手册

[4] CN200810246353.4一种盐酸巴尼地平的合成工艺