1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的合成及其工艺研究

发布日期:2025/11/25 9:33:03

背景及概述

1-(2,3-二氯苯基)哌嗪是重要的医药中间体，更是合成调节神经类药物的关键原料。可以通过多卤代苯胺与二乙醇胺缩合环化，或由多卤代溴苯与哌嗪缩合得到，但前者产率较低，后者需要贵金属做催化剂，合成成本较高。

制备

参考文献[1]设计了两条合成路线。一是尝试用2,6-二氯硝基苯和无水哌嗪进行烃化，再通过乙酰化、硝基还原、桑德迈尔反应及水解除去乙酰基，得目标产物1-(2,3-二氯苯基)哌嗪；

图1 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪合成路线1.png

图1 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪合成路线1

二是直接用哌嗪和2,3-二氯溴苯通过乌尔曼反应合成目标产物1-(2,3-二氯苯基)哌嗪。设计的合成路线如下。

图2 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪合成路线2.png

图2 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪合成路线2

方法一、

将6.1g（24mmol）化合物5溶于8.5mL浓盐酸和14mL水的混合液，加入到100mL的四口烧瓶中，用冰浴冷却至0℃。将1.84g（26mmol）亚硝酸钠溶于3mL水中，在0.5h内滴入芳胺的盐酸溶液中重氮化，再加入0.5g尿素搅拌15min。然后将重氮盐迅速加入已冷却到0℃的4.78g（44mmol）氯化亚铜的44mL盐酸溶液中，待反应液自然升温至室温，在室温下搅拌2h，有大量黄色固体出现，再加热至80℃保持30min，以分解剩余的重氮盐。冷却、过滤，将滤饼溶于50mL水中，用氢氧化钠调节pH10左右，用三氯甲烷提取，提取液经减压浓缩得4.34g微黄色液体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪，收率78％。

方法二、

将12.5g（150mmol）无水哌嗪（2）和22.6g（100mmol）2,3-二氯溴苯（7）加入到100mL三口烧瓶中，再加1.0g无水硫酸钠和1.0g铜粉，加热至140℃，反应15h，反应过程用TLC监控至原料点基本消失。反应物冷却后加入5％的NaOH溶液（约6mL）调节pH到11。过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，水相用三氯甲烷萃取。合并三氯甲烷，旋干溶剂，得棕色油状物，减压蒸馏得1.6g微黄色液体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪，收率7.1％。