依那度他临床应用及制备

背景及概述

依那度他是目前中国市场上非常重要的一款治疗肾性贫血的创新药物。商品名：益瑞达®，药理分类为低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，日本烟草产业公司研发依那度他，由贝达药业股份有限公司在中国进行商业化。可模拟人体在高原缺氧时的生理反应，内源性促进促红细胞生成素的产生，从而改善贫血。依那度他用于治疗慢性肾脏病引起的贫血，包括尚未进行透析和正在接受透析的患者。

图1 依那度他的性状图

作用机制

依那度他的作用机制非常巧妙，属于生理性调控：

靶点：抑制脯氨酰羟化酶。

生理基础：在正常氧含量下，PH酶会给低氧诱导因子贴上“降解标签”，使其被快速清除。在缺氧时，PH酶活性降低，HIF-α积累，进入细胞核与HIF-β结合。

药物作用：依那度他抑制PH酶，模拟“缺氧”状态，即使在不缺氧的情况下，也能稳定HIF-α。

效果：稳定的HIF-α进入细胞核，激活一系列基因的转录，包括刺激骨髓制造红细胞、增加细胞对EPO的敏感性、促进肠道对铁的吸收和机体对铁的利用。

优势：这种机制不仅能促进EPO生成，还能全面改善铁代谢，更接近生理性纠正贫血。

临床应用与地位

目标患者：慢性肾脏病引起的贫血患者，无论是否透析。

治疗地位：依那度他是口服给药的HIF-PHI类药物之一，为患者提供了除了注射重组人促红细胞生成素和静脉铁剂之外更方便的新选择，提高了治疗的便利性和依从性。

疗效特点：临床研究显示，依那度他能有效升高和维持CKD患者的目标血红蛋白水平，且对铁代谢有积极的调节作用。

合成

参考文献[1]以2,4-二氯烟酸为起始原料，经叔丁基三氯乙酰亚胺酯保护羧基，苄氧基取代反应，肼基取代反应，关环反应，三唑互变异构，碘代反应，Sonogashira反应，酯基酸解后酰胺化，再经钯炭催化还原，脱叔丁基和水解等一系列反应得到依那度他。

图2 依那度他合成路线图

参考文献

[1]宁新平,袁瑜,黄波.依那度他的合成工艺研究[J]《中国药物化学杂志》.2023年第1期25-29,共5页