2-溴噻唑-4-甲酸乙酯的合成方法介绍

2-溴噻唑-4-甲酸乙酯是一种有机化合物，分子式为C₆H₆BrNO₂S，白色至近乎白色粉末或晶体，可溶于甲醇等有机溶剂，主要作为有机合成中间体，广泛用于医药、化工领域。。 

合成方法

方法一：硫脲（7.60 g，100 mmol）与溴代丙酮酸乙酯（12.6 mL，100 mmol）混合后加热至100°C，反应45分钟。反应混合物冷却后，将所得固体20用丙酮研磨，过滤并用乙醇重结晶，得到目标氨基噻唑产物（10.6 g，40 mmol）。将该氨基噻唑缓慢（20分钟内）加入0°C甲腈（160 mL）中配制的叔丁基亚硝酸盐（6.2 g，60 mmol）和溴化铜（10.7 g，48 mmol）溶液中。反应混合物升温至室温后搅拌2.5小时。将混合物加入20%盐酸水溶液，用乙醚（2×400 mL）萃取。有机层用10%盐酸水溶液洗涤，用无水MgSO₄干燥后蒸干。经闪式柱色谱分离（洗脱剂：15%乙酸乙酯/己烷），得到目标产物2-溴噻唑-4-甲酸乙酯。收率约85%，得4.3 g。[1] 

方法二：将溴代丙酮酸乙酯（6.5 g，28.3 mmol）与硫脲（2.2 g，28.4 mmol）混合物缓慢加热至100 °C，并在该温度下保持40分钟，得到棕色透明溶液。冷却至室温后生成黄色块状物，将其溶解于9 N硫酸（250 mL）中，转移至配有机械搅拌器、加料漏斗及排气口的500 mL三口瓶内，排气口上方悬挂倒置的广口漏斗，其正下方放置4 N氢氧化钠溶液（20 mL）。溶液置于冰浴中冷却，分批加入五水硫酸铜（21.2 g，84.9 mmol）和溴化钠（11.6 g，113.2 mmol）。随后在通风良好的通风橱中，将亚硝酸钠（2.7 g，45.9 mmol）水溶液（30 mL）缓慢滴加30分钟。持续搅拌4小时，期间浴温逐渐升至室温。混合物用水（100 mL）稀释后，用乙醚（100 mL×4）进行萃取。合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液（50 mL×2）及盐水（50 mL）洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩，经色谱分离（乙酸乙酯/己烷，1:8）得黄色固体2-溴噻唑-4-甲酸乙酯（3.3 g，两步总收率51%）。[2] 

方法三：2-碘-噻唑-4-羧酸乙酯与2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯混合物向1L三颈圆底烧瓶中加入2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐（20g，79mmol）。用水稀释后， 三口圆底烧瓶中加入2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐（20 g，79 mmol）。用水（150 mL）稀释后加入浓盐酸（150 mL）。将混合物冷却至约-5°C。另取8.15克亚硝酸钠溶于75毫升水中。将亚硝酸钠水溶液（8.15克，118.1毫摩尔）在30分钟内缓慢滴加。亚硝酸钠溶液滴加完毕后，在0℃反应温度下搅拌混合物约2小时。随后将碘化钾溶液（17.6 g，106.0 mmol）溶于水（75 mL）在10分钟内缓慢滴加至反应体系。滴加过程中加入二氯甲烷以保持反应混合物流动性。1小时后移除冰浴。用二氯甲烷（3×500 mL）提取混合物。合并的有机提取液用10% Na₂S₂O₃（2×250 mL）洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤后减压浓缩。残留物经硅胶闪式层析柱纯化，以10-75%二氯甲烷/己烷洗脱，得2-碘-噻唑-4-羧酸乙酯与2-溴噻唑-4-甲酸乙酯混合物（10.8 g）。[3] 

参考文献

[1] Beaulieu, Pierre Louis; et al., Preparation of indole-6-carboxylic acids and related compounds as hepatitis C viral polymerase inhibitors. World Intellectual Property Organization. Patent Number WO2004065367.

[2]  Wipf, Peter; et al. Synthesis of N14-desacetoxytubulysin H and analogs via acylation reactions as antiproliferative, especially antitumor agents. World Intellectual Property Organization. Patent Number WO2008106080.

[3] Gillespie, Paul; et al., Preparation of thiazoles as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase. United States. Patent Number US20070167622.