(R)-3-Boc-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物的一种制备方法

4位或5位多取代的叔丁基1,2,3-噁噻唑烷-3-羧酸酯-2,2-二氧化物类化合物是一类重要的医药中间体，在医药化学领域应用十分广泛。(R)-3-Boc-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物就是其中一种手性化合物，常用作不对称合成的手性酯化试剂。它是无色至浅黄色的晶体固体，具有特殊的硫醚味道。它可溶于有机溶剂如乙醚和二氯甲烷，不溶于水。

制备方法^[1]

步骤a:(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将(R)-1-氨基-2-丙醇(30g,0.4mol)溶于DCM(700mL)中,0℃下加入二碳酸二叔丁酯(96g,0.44mol)和TEA(40g,0.4mol),室温搅拌20h。加水(400mL),加入饱和碳酸氢钠水溶液(600mL),将pH调至8,用DCM(600mL) 萃取三次，饱和食盐水溶液(400mL)洗涤一次,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、20℃减压浓缩,得到无色油状液体(68.9g,产率97.5%)。MS(ESI)m/z 176.1(M+1)⁺。

步骤b: (5R)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物的制备

将咪唑(104.6g,1.54mol)溶于DCM(1100mL)中,抽真空，氮气保护。冷至-60℃,搅拌下滴加入二氯亚砜(51.3g,0.43mol),再滴加入(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(66.2g,0.38mol)的DCM(500mL)溶液。继续搅拌3h后移至室温下搅拌过夜。监测反应完成后,0℃下加入水,再用DCM(500mL)萃取三次,收集有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤三次。有机相经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到黄色油状粗产物(78.5g,产率93.4%)。MS(ESI)m/z 222.1(M+1)⁺。

步骤c:(R)-3-Boc-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物(A)的制备

将(5R)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物(70g,0.32mol)溶于乙腈(1300mL)中,加入三氯化钉(72mg,0.32mmol),抽真空,氮气保护，冷至0℃。再滴加入高碘酸钠(135.9g,0.64mol)的水(1300mL)溶液。移至室温下搅拌过夜。反应完成后,0℃下加入水(700mL),再用DCM(1500mL)萃取三次,收集有机相用饱和食盐水(1000mL)洗涤三次。无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到棕色油状粗产物,柱层析得到白色固体(R)-3-Boc-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物(A)(46g,0.194mol,产率60.6%)。MS(ESI)m/z 238.1(M+1)⁺。

参考文献

[1]江南大学,南京雷正医药科技有限公司. 作为TRK抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物:CN202110712429.3[P]. 2021-09-03.