米拉贝隆中间体(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐的生产工艺

米拉贝隆是一种选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，主要用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频、尿失禁等症。2011年最早在日本上市，后又在美国、欧盟等国家或地区上市，因其治疗效果好、副作用小等优点，受到患者的广泛好评。(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐是合成米拉贝隆的关键中间体，本文将介绍其一种制备路线。

制备方法

步骤一：在240kg N,N-二甲基甲酰胺中,加入26.02kg(约171mol)D-扁桃酸(化合物1)、31.5kg(约155.45mol)4-硝基苯乙胺盐酸盐(化合物2)、23.12kg(约171mol)1-羟基苯并三氮唑，以及35.28kg(约171mol)N,N-二环已基碳二亚胺、18.84kg(约186mol)三乙胺，反应温度在20~25℃，搅拌反应5h，高效液相色谱(HPLC)检测反应基本完全(化合物2的剩余量<2%)后，得到反应液，经后处理得到化合物3((R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺)，收率80.31%，HPLC纯度99.50%。

步骤二：惰性气体(如氮气)保护下,在53.36kg四氢呋喃中,加入24kg(约80mol)化合物3((R -2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺)、45.6kg(约399.5mol)1,3-二甲基咪唑啉酮(DMI),之后滴加硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(硼烷二甲硫醚184mol和四氢呋喃142.92kg),滴加过程中将温度控制在-5~5℃,加完之后升温至55~65℃,搅拌反应4h,待薄层色谱(TLC)或高效液相色谱(HPLC)检测反应基本完全(化合物3的剩余量<2%)后,得到反应液，经后处理得到化合物4((R)-2-(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐),收率88.7%,HPLC纯度99.6%。

步骤三：将20.4kg化合物4((R)-2-(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐)，0.72kg钯碳催化剂(Pd/C,Pd含量5wt%,含水量46.5wt%)加入到242kg甲醇的反应釜中,通氢气搅拌反应4h,反应温度在20~30℃,待HPLC检测反应液中化合物4的剩余量<0.5%后,停止通氢气,得到反应液，经后处理得到化合物5(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇盐酸盐，收率87.5%，HPLC纯度99.80%[1]。

参考文献

[1]威智医药有限公司. 米拉贝隆及其中间体的制备方法:CN202011327875.4[P]. 2022-05-27.