中间体N-Boc-4-亚甲基哌啶的制备及其在医药领域中的应用

N-Boc-4-亚甲基哌啶是一种白色结晶固体的有机物，在低温下溶解性较好，是一种常用的有机合成中间体。主要用途是在有机合成化学中作为保护基或中间体的反应物，在医药领域中的应用同样突出。

制备方法

1、2N-BOC-哌啶酮(I)制备

在250mL的烧瓶中投入四氢呋喃150mL，15g 4-哌啶酮盐酸盐，三乙胺12g，在20℃左右搅拌0.5h,再加入二碳酸二叔丁酯22g，室温搅拌5h，抽滤。得到加入10%柠檬酸水溶液中打浆洗涤，抽滤。滤饼50℃真空干燥，得到N-BOC-哌啶酮18g。

2、N-BOC-4-亚甲基哌啶(II)制备

在500mL烧瓶中投入100mL四氢呋喃，搅拌下加入三苯基溴化膦40g，氮气保护下降温至0℃，分批加入14 g叔丁醇钾，在0℃左右反应4h，再滴加N-BOC-哌啶酮18g与四氢呋喃80g的混合液。控制温度不超过59℃，加完在0~5℃搅拌反应4h，TLC检测反应结束后加水2g淬灭。过滤，得到的滤液浓缩干，再加入石油醚析出固体，滤除，得到的滤液浓缩干，得到N-Boc-4-亚甲基哌啶为黄色油状物18g[1]。

应用

1、艾氟康唑(Efinaconazole)商品名Jublia。艾氟康唑2014年6月9日获FDA 批准用于脚趾甲灰指甲的治疗,是首个外用三唑类抗真菌药物。陈争一在其艾氟康唑侧链的合成方法一文中，介绍了侧链4-亚甲基哌啶盐酸盐的合成，在250mL的烧瓶中加入100mL甲醇/氯化氢溶液,降温至10℃以下,加入N-Boc-4-亚甲基哌啶,10℃左右搅拌反应8h,TLC检测反应完毕后,把反应液40℃减压浓缩干,并用30mL甲醇带蒸一次。得到的残留物加入80mL甲基叔丁基醚,室温搅拌2h析出固体,抽滤,滤饼用甲基叔丁基醚洗涤抽干。50℃真空干燥,得到4-亚甲基哌啶盐酸盐15g[1]。

2、专利CN202410410094.3临床研究抗癌药物Sovilnesib合成砌块6-氨杂螺[2.5]辛烷及合成方法一文中，采用三溴甲烷，原位制得二溴卡宾,并通过烯烃与二溴卡宾的插入反应,获得偕二溴环丙烷模块,再还原获得最终的环丙烷合成砌块;所述的合成方法包含:步骤1,由4-哌啶酮制得N-Boc-4-亚甲基哌啶;步骤2,将步骤1所得的N-Boc-4-亚甲基哌啶与三溴甲烷反应,获得偕二溴环丙烷骨架;步骤3,将步骤2所得的偕二溴环丙烷骨架,通过还原获得环丙烷骨架,并脱Boc获得最终产物[2]。

参考文献

[1]陈争一,潘新康. 艾氟康唑侧链的合成方法[J]. 应用化工,2018,47(z2):218-219. DOI:10.3969/j.issn.1671-3206.2018.z2.052.

[2]上海苏博医药科技有限公司. 临床研究抗癌药物Sovilnesib合成砌块6-氮杂螺[2.5]辛烷及合成方法:CN202410410094.3[P]. 2024-07-05.