N-Boc-4-亚甲基哌啶的合成及应用

基本描述

N-Boc-4-亚甲基哌啶的分子式是C11H19NO2，分子量是197.27，CAS号为159635-49-1，作为一种化工中间体，N-Boc-4-亚甲基哌啶被广泛应用在医药和农药的合成上[1-2]。

图1 N-Boc-4-亚甲基哌啶的结构式。

合成

图2 N-Boc-4-亚甲基哌啶的合成路线[3-5]。

通用合成方法

4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯向甲基三苯基溴化鏻（36.3g，101.6mmol，1.35当量）在乙醚（干燥，300mL）中的悬浮液中加入叔丁醇钾（1）在氮气球下，在0℃下一次性加入1g，98mmol，1.3当量）。然后将混合物在回流下搅拌2小时。用外部冰浴将热的反应混合物冷却至0℃，然后逐滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（15g，75.3mmol，1.0当量）的乙醚（60mL）溶液。 。将混合物温热至室温并在室温下搅拌1小时。然后将混合物在回流下搅拌过夜（16小时）。将混合物冷却至室温并加入己烷（300mL）。将混合物搅拌10分钟，过滤并用己烷/ EtOAc（100 / 100mL）洗脱。将合并的有机溶液浓缩，得到残余物，将其通过CombiFlash（100g硅胶柱，EtOAc / Hex = 0-30％）纯化，得到14g（产率94％）N-Boc-4-亚甲基哌啶，为无色油。 1HNMR（400MHz，CDCl 3）：δ4.74（s，2H），3.42（t，4H），2.18（t，4H），1.47（s，9H）。

一般合成方法

将t-BuOK（4.2克，37.63毫摩尔）分批添加到甲基三苯基溴化鏻（12.5克，35.13毫摩尔）在干燥的Et2O（40毫升）中的溶液中，温度为摄氏度，搅拌30分钟。然后在干燥的Et2O（25毫升）中的溶液加入4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯（5克，25.09毫摩尔），并在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液（25毫升），并用EtOAc（2×50毫升）萃取。合并的提取物用水（30ml）、盐水（30ml）洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。使用EtOAc:石油醚（5:95）通过柱色谱法（SiO2）纯化粗残留物，得到产物。4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（3.8g，76.76%），白色固体。

将甲基三苯基溴化鏻（53.82克，150毫摩尔）悬浮在乙醚（300毫升）中，并将悬浮液冷却至0°C。分批加入叔丁基钾（15.78克，140毫摩尔），并搅拌悬浮液30分钟。缓慢滴加溶解在乙醚（200毫升）中的Boc-4-哌啶酮（20克，100毫摩尔），然后将混合物加热至室温并搅拌15小时。冷却反应混合物，加入氯化铵溶液（300毫升，10%），分离相后，用乙醚（3×200ml）萃取水相，干燥合并的有机相（MgSO4）并真空浓缩。粗产物用乙醚/己烷（1:1）通过柱色谱法（硅胶）纯化。得到N-Boc-4-亚甲基哌啶，收率：18.57克（93%）。

应用

哌啶是具有特征骨架结构的化合物，导致其特有的生物活性和药理活性，成为药物化学家研究不同分子骨架的基础[6]。嘧啶类衍生物在医药、化工和功能材料等领域有着重要应用[7]。在药物研发,特别是抗癌药物研发领域中N-Boc-4-亚甲基哌啶是一种含哌啶环的重要中间体。其N-Boc-4-亚甲基哌啶作为一种特征片段，也被广泛用作依鲁替尼、帕潘立酮药物合成的中间体[8-9]。在工业上还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物。还可以用做催化剂，但用量不可过多，否则影响产品质量。此外，根据 Suzuki 芳基偶联反应的机制，利用N-Boc-4-亚甲基哌啶可以在温和的条件下实现吡啶环与其他芳杂环的对接[10]。因此，N-Boc-4-亚甲基哌啶类中间体产品的市场需求量极为巨大，市场前景广阔。

储存条件

N-Boc-4-亚甲基哌啶需在密闭，阴凉，通风干燥处下保存，其带有刺激性，避免直接接触，是一种化工中间体，远离氧化物。

参考文献

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[10] X. Zhou, T. Yu, G. Dong, Site-Specific and Degree-Controlled Alkyl Deuteration via Cu-Catalyzed Redox-Neutral Deacylation, J. Am. Chem. Soc. 144(22) (2022) 9570-9575.