米卡芬净中间体4-[5-[4-(戊基氧基)苯基]-3-异噁的合成

背景技术

米卡芬净(Micafungin)是通过对Coleophoma empetri的天然产物进行改造,化学合成得到的新型棘白菌素类抗真菌药物;它对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热代念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性,对于曲霉也有良好的体外抑制活性,但对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等无抑制活性。米卡芬净(Micafungin)由日本藤泽公司开发,于2002年12月在日本上市,商品名为Fungusrd,2005年通过FDA认证，目前被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒细胞减少症的预防治疗。4-[5-[4-(戊基氧基)苯基]-3-异噁是其关键中间体。

本文将提供了一种高纯度米卡芬净中间体4-[5-[4-(戊基氧基)苯基]-3-异噁的制备方法,该方法操作简单,所得产品纯度高,最大单杂含量小于0.5%，异构体杂质含量小于0.1%,适合工业化生产。

制备方法

S1：将对羟基苯乙酮5g(式B化合物),碘戊烷7.9g(式A化合物),无水碳酸钾6g,加入50mLDMF中,搅拌,60℃搅拌4小时。检测反应,反应完毕后,冷却到室温,依次加入石油醚(50mL)及水(50mL),保留石油醚层。依次用0.5mol/L氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤石油醚层,加入无水硫酸镁干燥,过滤、浓缩,得到化合物A-1共7g,收率93%,HPLC纯度95%。

S2：化合物A-1(4g)、对醛基苯甲酸(4.1g,式A-2化合物)、氢氧化钠1.3g依次加入水中(20ml)及乙醇(8ml) 中,40℃搅拌4小时。反应完毕后将反应液冰浴冷却,加入10%稀盐酸调pH=2,过滤留取固体。将固体于45ml乙醇中室温搅拌,过滤后得化合物A-3(5.5g),收率85%,HPLC纯度95.7%。

S3：化合物A-3(2.7g),TsNHOH(N-对甲苯磺酰基羟胺,11g),氢氧化钠(2.5g)溶于50ml甲醇与水的混合溶液中(体积比为4:1)。在43℃搅拌35小时,反应完毕后反应液于冰水冷却下加入10%稀盐酸调pH=2,过滤。所得固体加入80ml乙醇,室温搅拌打浆,洗涤滤饼,过滤得化合物A-4,进一步将化合物加入到60ml乙醇中,室温打浆,过滤干燥得到化合物A-4为4-[5-[4-(戊基氧基)苯基]-3-异噁(2.2g),收率80%。HPLC含量98.5%,最大单杂HPLC含量<0.8%,异构体杂质<0.1%。

参考文献

[1]南京奇可药业有限公司. 一种高纯度米卡芬净中间体的制备方法:CN201911361521.9[P]. 2020-05-08.