米氏酸的详细介绍

背景及概述^[1]

1908年首次合成了米氏酸1(Meldrum’sacid，丙二酸亚异丙酯，2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮)，并以为是β-羟基异丙基丙二酸2(β，β-二甲基-β-丙基内酯-α-羧酸)。仅40年后给出了正确的结构。由于米氏酸是具有强酸性(pKa＝4.97和刚性的环状结构，以及其C-5位易发生亲电进攻，C-4和C-6位易发生亲核进攻导致开环反应，在有机合成中用途广泛。另外，5-酰基米氏酸易于醇解而生成β-酮酯，5-烯基米氏酸作为强亲电试剂可以高选择性地发生Diels-Alder反应。米氏酸的这些用途使它成为合成很多重要杂环化合物的关键中间体。曾有综述报道了米氏酸在有机合成中的应用。最近，关于米氏酸的新杂环合成方法层出不穷，因此，有必要对米氏酸在杂环化合物合成中的应用进行综述。杂环化合物广泛存在于天然产物中，随着医药、化工、电子等行业的迅猛发展，使得杂环类化合物已经成为当前研究领域开发中的热门课题之一。而米氏酸及其衍生物在有机合成中的大量应用，使得它们受到了化学工作者的广泛关注。对米氏酸及其衍生物的相关反应研究已经延伸到了很多化合物的合成，特别是在合成杂环化合物领域中，越来越受到重视。

应用^[2-6]

米氏酸主要用于有机合成，其应用举例如下：

1）制备N-芳基叔酰胺。该方法是以水为溶剂，取代米氏酸与N-芳基仲胺于80-100oC反应1-10小时，得到N-芳基叔酰胺；所述取代米氏酸与N-芳基仲胺的摩尔比为1：10~10：1，所述取代米氏酸或N-芳基仲胺的反应浓度为0.5~4-mol/L。该方法克服了现有技术中需要采用酰氯、酸酐、脱水偶联试剂、有机溶剂、相转移催化剂或金属催化剂等不足，具有以下优点：1)以取代米氏酸为酰化剂，避免了预活化羧酸或使用脱水偶联试剂；2)取代米氏酸的易制备性，避免了使用某些难以获取或昂贵的羧酸及活化衍生物；3)以水为溶剂，避免了使用有毒的有机溶剂；4)无酸、碱和金属催化剂，避免了酸碱对敏感基团和设备的影响及金属离子在产品中残留。本发明公开的合成方法将在制备N-芳基叔酰胺，特别是复杂羧酸的N-芳基叔酰胺工业化生产中发。

2）制备5-(芳亚甲基)米氏酸。该方法的具体步骤为：a.将芳香醛与苯胺按照1.0∶(1.0~1.2)的摩尔比溶于水中，常温反应1~2个小时，反应完毕后经过滤，滤渣经水洗干燥后得到芳亚甲基苯胺；所述的芳香醛的结构式为：其中R=H，X(卤素)，烷基(如：CH3，C2H5)，烷氧基(如：OCH3，OCH2CH3)，OH，NO2，CN；b.将步骤a所得的芳亚甲基苯胺与米氏酸按照(1.1~1.2)∶1.0的摩尔比分别溶于乙醇溶液中得到各自的饱和溶液，然后将芳亚甲基苯胺的乙醇饱和溶液加入到米氏酸的乙醇饱和溶液中，搅拌反应3~4分钟，反应结束后过滤，滤渣经水洗干燥后重结晶得到5-(芳亚甲基)米氏酸。本发明制备方法的优点为：本方法以水和乙醇作为溶剂，对环境友好。而且反应条件温和，后处理方便，且产物收率较高。

3）合成4-羟基香豆素及其衍生物，其具体工艺为：以苯酚或其衍生物和米氏酸为原料，经薄层法监测，反应完全后，减压除去丙酮；中间产物不需分离，直接和伊藤试剂或多聚磷酸进行分子内脱水，闭环反应，最后加水析出沉淀，过滤，重结晶得到最终产物，即4-羟基香豆素及其衍生物；苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤试剂或多聚磷酸比例为1.0mmol∶1.0mmol∶1-3mL或1-2g；加入伊藤试剂发生的分子内闭环反应温度为60-70℃，反应时间为1-5小时；加入多聚磷酸发生的分子内闭环反应所需温度为110-120℃，反应时间为3-7小时。优点是原料易得，反应条件温和，操作条件简单，污染少，产率从中等到优良，不需要催化剂，收率较高。

4）制备一种双吲哚烷基化合物，其特征在于：以米氏酸作为催化剂，在水相下，使醛与吲哚进行合成反应，获得双吲哚烷基化合物，所述米氏酸的量以摩尔当量计为醛的1-5%，所述的醛选自C1至C10的脂肪醛或芳香醛。本发明双吲哚烷基化合物的合成可以在水相下进行，不需要使用有毒有害的有机溶剂，具有绿色环保的优点；同时，催化剂便宜易得，使整个合成反应的成本较低。

5）制备一种具有潜在医药应用价值的(S)-4-氨基-5-巯基戊酸。本发明方法中，以巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸为原料，与米氏酸缩合生成β-酮酯、还原消除酮羰基、脱羧形成内酰胺、去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开，制得(S)-4-氨基-5-巯基戊酸；本发明方法的优点在于：反应步骤短，仅需4步；纯化容易，仅需简单的洗涤操作；收率高，4步总收率为76.0%。

主要参考资料

[1] 米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展

[2] CN201010152312.65-(芳亚甲基)米氏酸的制备方法

[3] CN201610400145.X一种以取代米氏酸为酰化剂水相中制备N-芳基叔酰胺的方法

[4] CN200710308045.5一种合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法

[5] CN200510040054.1一种双吲哚烷基化合物的合成方法

[6] CN201510225418.7一种(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方