米氏酸是什么，主要应用于哪些领域

【背景及概述】^[1][2][3]

米氏酸(Meldrum’sacid，丙二酸亚异丙酯，2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮)由Meldrum首次合成。由于米氏酸是具有强酸性(pKa＝4。97)和刚性的环状结构，以及其C-5位易发生亲电进攻，C-4和C-6位易发生亲核进攻导致开环反应，在有机合成中用途广泛。另外，5-酰基米氏酸易于醇解而生成β-酮酯，5-烯基米氏酸作为强亲电试剂可以高选择性地发生Diels-Alder反应。米氏酸的这些用途使它成为合成很多重要杂环化合物的关键中间体。曾有综述报道了米酸在有机合成中的应用。最近，关于米氏酸的新杂环合成方法层出不穷，因此，有必要对米氏酸在杂环化合物合成中的应用进行综述。杂环化合物广泛存在于天然产物中，随着医药、化工、电子等行业的迅猛发展，使得杂环类化合物已经成为当前研究领域开发中的热门课题之一。而米氏酸及其衍生物在有机合成中的大量应用，使得它们受到了化学工作者的广泛关注。对米氏酸及其衍生物的相关反应研究已经延伸到了很多化合物的合成，特别是在合成杂环化合物领域中，越来越受到重视。

【应用】^[2][3]

米氏酸主要用于有机合成中，用作原料或中间体。

1. 3-羧酸香豆素及其衍生物的合成

以米氏酸和水杨醛为原料，一步法合成3-羧酸香豆素，包括氢氧化钠、Clay[10]和锂盐[11]作催化剂，离子液体、固相法和微波等手段用于该反应研究。甚至可以用水作溶剂，此方法不含催化剂，是绿色高效地合成出3-羧酸香豆素及其衍生物3的方法。

2. 3，4-双氢香豆素及其衍生物的合成

5-烯基米氏酸4 和间苯三酚反应方便地得到了3，4-二氢化香豆素5。

3. 4-羟基香豆素及其衍生物的合成

以苯酚和米氏酸为原料，Eaton 试剂或PPA 为闭环试剂，两步法便利地合成出4-羟基香豆素衍生物。随后对该方法进行了进一步的研究，当取代基R 为供电子官能团时，产物收率较高，并尝试了中间产物不经过提纯，即两步“一锅法”以60%～90%的收率得到4-羟基香豆素衍生物。用苯硫酚和苯胺衍生物代替苯酚进行该反应，还可用于合成4-羟基硫代香豆素衍生物、4-羟基喹啉衍生物。

4.多种取代的吡喃环化合物合成

米氏酸和醛、酮反应可以很方便地得到5-烯基米氏酸中间产物，然后进一步和各种取代的烯烃进行Hetero-Diels-Alder 反应，方便高效地合成出多种取代的吡喃杂环化合物。5-乙烯基米氏酸9 不仅仅是好的亲双烯体，也Hetero-Diels-Alder 反应中好的氧双烯体。反应产物10 可进一步转化为δ-内酯11 和γ，δ-不饱和羧酸12。

5.3-取代的4-甲醛-2-吡喃酮化合物的合成

化合物39和取代的米氏酸38反应以65%～90%的收率得到化合物40，进一步脱保护得到3-取代的4-甲醛-2-吡喃酮化合物41 (Scheme 4)，但当R＝H 时，即和米氏酸反应，没有得到所预期的产物。

6.取代的γ-吡喃酮化合物的合成

5-酰基米氏酸42 和乙烯基醚43 反应，脱去一分子丙酮同时进行闭环，经中间产物44 脱羧，然后在PTSA-H2O 混合溶液中回流以40%～85%的产率得到γ-吡喃酮45。取代的酰氯和取代的乙烯基醚的使用可制备单取代、二取代以及三取代吡喃酮。

7. 4-羟基吡喃酮化合物的合成

当5-酰基米氏酸分子内含有羟基时，可发生分子内开环反应形成4-羟基吡喃酮化合物。

8.吡啶杂环化合物的合成

多组分一锅法反应(Multicomponent reaction)对有机化学家来说是设计构建多种多样化合物的有用工具。比如醛、米氏酸1 和化合物59 通过多组分反应得到化合物60。

9. 喹啉酮化合物的合成

米氏酸1 和二硫化碳反应以32%～77% 的收率得到化合物75，进一步和格氏试剂反应以52%～90%的收率生成化合物 76，然后和芳胺反应以54%～87%的收率合成出5-芳胺基烯基米氏酸衍生物77，最后在加热的条件下以60%～96%的产率得到喹啉酮化合物。

10.呋喃环化合物的形成

在米氏酸1 和(R)-(＋)-柠檬烯在硝酸铵铈(IV)(即CAN)存在条件下发生自由基加成反应，然后闭环得到3-羧酸呋喃酮化合物93，最后在多聚-4-乙烯吡啶存在条件下脱羧得到呋喃环化合物。

11.吡咯环化合物的形成

胺类化合物很容易和5-亚乙基米氏酸111反应，开环得到中间产物112，进一步闭环形成吡咯环化合物113。将胺换成底物114 和5-亚乙基米氏酸111 反应可得到中间产物115，经闭环得到化合物116。

12. 异唑环化合物的形成

5-取代的3-异唑136 可以用米氏酸为原料，经三步反应得到。首先以74%～100%的收率将米氏酸转化为酰基米氏酸衍生物133，然后和N，O-双(叔丁氧羰)羟胺进行胺解反应，以53%～91%的收率得到N，O-二叔丁氧羰-β-酮异羟肟酸135，最后在浓盐酸的条件下闭环，以76%～99%的收率得到目标化合物136

【制备】^[2]

通过羟醛冷凝和用三乙基胺甲醛还原得到。

【主要参考资料】

[1] 沈增德, 李侣. 米氏酸 (Meldrum‘s Acid) 在有机合成中应用的研究..[J]. 上海科技大学学报, 1989, 12(4): 99-103.

[2] 高文涛, 郑美茹, 侯文端. 米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展[D]. , 2010.

[3] 楼海文, 张婷, 李凯, 等. 机械研磨法合成 5-(2-硝基烷基) 米氏酸衍生物[J]. 有机化学, 2011, 31(08): 1258-1261.