托法替布中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的制备

背景技术

枸橼酸托法替布(Tofacitinib Citrate)由美国辉瑞公司研发，于2012年11月获FDA批准在美国上市销售,商品名称XELJANZA*,制剂为片剂,规格为5mg(以托法替布计)。适用于对甲氨蝶吟应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎成年患者的治疗。它可用作单药疗法或与甲氨蝶吟或其它非生物性缓解病情的抗风湿药(DMARDs)联用。枸橼酸托法替布主要是由4-氯吡咯并嘧啶和(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺二盐酸盐进行缩合得到N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺，再经氢化、酰化得到托法替布，最后成成枸橼酸盐。N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺是其合成中的关键中间体，本文将介绍该中间体的一种高产率高纯度的制备方法。

制备方法

反应瓶中加入氢氧化钠(10.0g,250mmol),加水溶解,制成10%的溶液备用,另一反应瓶中加入丙酮80g、对甲苯磺酰氯(38.13g,200mmol),搅拌溶解后,再加入4-氯吡咯并嘧啶(15.36g,100mmol),搅拌混匀,冷却至0℃以下,滴加氢氧化钠溶液,温度控制在5℃以下,滴加完毕,升温,控制温度在20-30℃范围内搅拌反应,TLC监控至反应完后,过滤,得产品加入反应瓶中,加入水200ml (3R,4R)-顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二盐酸盐(21.33g,105mmol),搅拌溶解,再加入碳酸钾(82.93g,600mmol),搅拌,加热升温95℃,TLC监控至反应完后,冷却至45-55℃,加入乙睛,保温搅拌1小时，冷却至室温,析晶,过滤,水洗,湿品加入反应瓶中,加入二甲基亚砜250ml,加入50%氢氧化钠溶液250ml,搅拌加热95℃,TLC监控至反应完后,分层,水层二甲基亚砜萃取一次,合并二甲基亚砜层，冷却至75-85℃,搅拌下缓慢加水,搅拌冷却至室温,过滤,水洗,50%乙醇洗涤,抽滤,干燥,得N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺25.83g,收率77.0%,光学纯度99.8%(HPLC法)。

参考文献

[1]山东罗欣药业集团股份有限公司. 一种枸橼酸托法替布的制备方法:CN201610240571.1[P]. 2016-08-24.