二氟甲基苯基砜的制备及其应用

二氟甲基苯基砜，英文名：[(Difluoromethyl)sulfonyl]benzene，CAS号：1535-65-5，分子量：192.183，密度：1.3±0.1 g/cm3，沸点：289.5±40.0°C at 760 mmHg，分子式：C7H6F2O2S，闪点：128.9±27.3°C。

制备方法^[1]

在氮气氛围下，往反应管中加入碘苯1b(40.8mg,0.2mmol)，二氧化硫脲(32.4mg,0.3mmol)，PdCl₂dppf(11.0mg,0.015mmol)，Cs₂CO₃(130.4mg,0.4mmol)以及重蒸溶剂DMF(2mL)于90℃下反应2.5小时。冷却至室温后，往体系中加入ClCF₃H鼓泡溶液(3.0mL)，Cs2CO3(130.4mg,0.4mmol)以及H2O(0.3mL)，100℃搅拌15小时。反应结束后，往体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取四次，将有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥后减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA=10:1,R_f=0.3)得到21.1mg黄色油状液体二氟甲基苯基砜，收率为55%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.00(d,J=7.5Hz,2H)，7.86-7.76(m,1H)，7.72-7.61(m,2H)，6.19(t,J=53.4Hz,IH)。¹³C NMR (101MHz,CDCI₃)：δ134.8,130.8,129.6,128.5,113.6(d,J=287.3Hz)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)：δ121.61(s)。IR(film) v3077,2964,1585,1449,1351,1306,1171,1115,1078,827,726,685,622,605cm^-1。

合成应用

1、专利CN202010306946.6提供了一种选择性NK-3受体拮抗剂及其制备，实施例8的第一步：在氮气保护和-78℃的条件下，向化合物8a二氟甲基苯基砜(50.00g，0.26mol) ，硫酸亚乙酯(32.30g，0.26mol)和六甲基磷酰三胺(110mL)的500mL无水四氢呋喃溶液中滴加六甲基硅基氨基锂(1M，312mL，0.31mol)。滴加完毕后，反应液继续在-78℃下反应30分钟，然后自然 升至室温并继续反应3小时。向前述反应液中加入20％稀硫酸溶液(500mL)，升温至60℃反应过夜。反应结束后，冷却，分液，水相用乙酸乙酯(500mL×1)萃取，合并有机相，有机相依次用水(500mL×1)和饱和碳酸氢钠水溶液(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)纯化得到化合物8b(55.00g)，收率：90％[2]。

2、专利CN202210568126.3提供了一种3-（二氟甲基）氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐的制备方法，中间体(1)N- (3-(二氟(苯磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-磺胺(化合物3)的制备：室温下,将二氟甲基苯基砜(5g,26mmol)和化合物2(4.6g,26mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，降温至-78℃，向反应液中慢慢滴加LiHMDS/THF(31mL,1mol/L)，-78℃反应1h，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩拿到粗品，用200~300目硅胶柱层析，得到类白色固体9g，即化合物3，收率94%[3]。

参考文献

[1]华东师范大学. 一种多组分偶联构建含氟甲基砜类化合物的方法:CN202110428835.7[P]. 2021-10-22. 

[2]明慧医药(杭州)有限公司,明慧医药(上海)有限公司. 一种选择性NK-3受体拮抗剂及其制备和应用:CN202010306946.6[P]. 2020-10-27.

[3]无锡捷化医药科技有限公司. 一种3-（二氟甲基）氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐的制备方法:CN202210568126.3[P]. 2022-07-12.