罗沙司他的作用

背景^[1]

罗沙司他是一种新型低氧诱导因子（HIF）-脯氨酰羟化酶（PH）酶抑制剂，通过稳定HIF，抑制其降解，激活相关基因的转录，产生相应的生理反应，适度增加促红素的浓度，提高促红细胞生成素（EPO）受体的敏感性，协调红细胞的生成，降低铁调素水平，增加转铁蛋白受体含量及活性，促进铁的吸收利用，而且耐受良好[6-8]。有临床研究显示罗沙司他还有降低血脂的作用。

2017年10月18日国家食品药品监督管理总局（CFDA）已受理口服新药罗沙司他的上市申请，如获批准，中国将成为最先批准的国家。2018年4月10日CFDA发布的《药物临床试验数据现场核查计划公告（第18号）》显示已经开展现场核查。罗沙司他属于4-羟基异喹啉类衍生物，小分子HIF-PH酶抑制剂；化学名为N-(4-羟基-1-甲基-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸；结构式为C19H16N2O5；相对分子质量为352.3407；口服给药，2～3次/周。罗沙司他的结构见图:

罗沙司他

药品审评中心（CDE）在2017年11月1日将罗沙司他纳入评审中心，目前状态为“排队待评审”。该药的报批适应症为透析（或非透析）CKD患者肾性贫血，其研究结果是基于在中国患者进行的两项随机、多中心、对照研究的III期临床试验：一项是在非透析患者中罗沙司他与安慰剂的对比研究，另一项是比较在透析患者中罗沙司他与EPO类似物的有效性和安全性。该两项III期临床试验都达到了主要疗效终点，且没有新的和预料之外的不良反应发生。

药理作用^[1]

HIF是体内适应氧变化的一个重要转录因子，在正常含氧条件下HIF-PH酶会促使HIF降解；当机体缺氧时HIF-PH酶的活性受到抑制，HIF的积累量增加，从而诱发相应的基因表达，使机体适应缺氧的变化。罗沙司他在机体不缺氧的条件下，抑制HIF-PH酶的活性，使HIF的累积量增加，进而产生相应的生理反应。

HIF的结构包含两个部分：α亚基和β亚基，其中α亚基在该功能上起主要作用。在低氧或HIF-PH酶抑制剂（罗沙司他）的情况下，HIF的α亚基和β亚基在细胞核内相互结合形成DNA序列的过程称为低氧应答（hypoxiaresponseelements，HREs），诱导产生相应的靶基因，使EPO生成适量地增加，EPO受体活性提高，铁调素水平降低，转铁蛋白含量增加和转铁蛋白受体活性提高，二价金属离子转运蛋白（DMT1）和十二指肠细胞色素B（DcytB）含量增加，铜蓝蛋白升高，增加肠道对铁的吸收和铁在体内的利用，通过多种途径来发挥抗贫血的作用。

人体药动学

一项纳入17位健康受试者的Ⅰb期随机、双盲、空白对照试验中，分为罗沙司他1mg和2mg两个剂量组，给药时间为透析前1h或透析后2h。结果表明：透析对罗沙司他的清除率仅为3%～5%，EPO浓度在给药4h后开始升高，峰值（99.6、267.5mIU/mL）在给药后的8～12h出现，EPO在24～48h降至基线值。另一项中国健康受试者的药动学研究结果表明，给药剂量在0.6～36mg/kg时，剂量与药效数据呈正相关，当受试者口服罗沙司他1mg/kg时，药物能够被迅速吸收，峰时间为1.8h，Cmax为4.6～5.9μg/mL，t1/2为8.35～12.3h。

耐受性和药物相互作用

根据文献报道，罗沙司他耐受性好，不良反应少，在临床研究中其不良反应大多比较轻微，常见的有头痛、背痛、疲劳和腹泻等，不良反应的发生率和严重程度与安慰剂或阳性药对照组之间没有显著性的差异，且大多与患者本身的疾病状态有关，相比于EPO导致的高血压和血管栓塞问题，罗沙司他在心血管方面的不良反应更容易被接受。但由于临床研究纳入患者数量少，且研究的时间一般较短，罗沙司他长期应用的耐受性和安全性还有待于进一步验证。目前，关于罗沙司他与其他药物相互作用的研究文献较少，但随着研究的开展，有临床意义的药物相互作用会被发现。

潜在使用价值

肾性贫血的传统治疗药物一般是EPO及其类似物、铁剂、叶酸和维生素B12等，在治疗上也各有局限性，如EPO在20世纪八九十年代开始大规模应用于临床，极大地改善CKD肾性贫血患者的预后，但也有患者对EPO抵抗，长期使用EPO会增加高血压和血管栓塞等问题，静脉补铁也有过敏风险。罗沙司他是HIF-PH酶抑制剂，是治疗肾性贫血的一种全新作用机制的药物，有可能规避传统疗法的局限性，且该类型的药物还有4个正在进行临床试验。

罗沙司他在目前的临床试验中表现优异，不管是与安慰剂或EPO比较，都能显著增加患者Hb的含量，适度增加EPO的量，升高EPO受体的活性，避免高剂量EPO导致的不良反应，降低铁调素水平，促进铁的吸收和利用，减少或规避补铁的可能性。有临床研究显示其有降低胆固醇的作用，不良反应轻微，耐受性良好。以上研究结果表明罗沙司他有良好的潜在使用价值，可为肾性贫血带来一种全新的治疗方案。

主要参考资料

[1] 周雅萍，李凯. (2018). 治疗肾性贫血新药罗沙司他. 药物评价研究, v.41(9), 185-190.

[2] 贺 晓 瑛，潘 兴 泉，李 家 国，肖 典. (2018). 治疗肾性贫血新药——roxadustat. 临床药物治疗杂志, 16(08), 7-9+14.