蒙莫西地那非的一种合成工艺

简介

西地那非(SDF)是首种临床用于治疗男性勃起功能障碍的口服药。国内外对SDF的合成工艺已有较多报道。随着SDF的广泛使用和临床研究深入，合成新型的SDF类似物对样品对照和提高药效均有重要意义。蒙莫西地那非便是西地那非的一种类似物，蒙莫西地那非可以充当磷酸二酯酶(phosphodiesterase)抑制剂。

制备方法

(1)邻丙氧基苯甲酰氯(2)的合成

在三颈瓶中加入1100.0g(555mmol)，氨气保护，搅拌下缓慢滴加氯化亚砜300mL，滴毕，回流(80℃)反应6h。反应液减压浓缩得淡黄色黏稠液体2。

(2)1-甲基-3-丙基-4-(2-丙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺(4)的合成

在三颈瓶中加入二氯甲烷500mL和三乙胺100mL，搅拌下加入4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(3)80.5g(368mmol)，冰浴冷却，缓慢滴加2110.0g(554mmol)，滴毕，于室温反应12h。过滤，滤液用1mol・L^-1NaOH溶液(3x300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶得白色晶体4 95.0g，收率75%。

(3)1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基苯基)-4,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶酮(5)的合成

在三颈瓶中加入4 57.0g(165mmol)，乙醇200mL，1mol・L^-1NaOH溶液350mL和30%双氧水50.6mL，搅拌下回流(80℃)反应12h。冰浴冷却下用1mol・L^-1盐酸调至pH呈中性，析出大量白色固体，过滤，滤饼用乙醇重结晶得白色固体543.5，收率80.5%。

(4)1-甲基-3-丙基-5-(2丙氧基苯基)-4,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-硫酮(6)的合成

在三颈瓶中加入5 34.0g(104mmol)，五硫化二磷5.8g(26mmol)和甲苯200mL，搅拌下回流(110℃)反应5h。反应液减压浓缩，残余物加入6mol・L^-1NaOH溶液500mL，用二氯甲烷(3x200mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体6 33.8g，收率94.7%。

(5)蒙莫西地那非中间体7的合成

在反应瓶中加入氯磺酸50mL，于-10℃搅拌20min；分批加入615g(440mmol)，加毕，加入二氯亚砜5mL，于室温反应8h。反应液缓慢倒入冰水中，析出大量灰色固体，过滤，滤饼真空干燥得灰色固体716.5g，收率85.5%。

(6)蒙莫西地那非(9c)的合成

在反应瓶中加入7 4.0g(9.0 mmol)和二氯甲烷50.0mL，搅拌使其溶解；依次加入N-乙基哌嗪(8c)1.0g(10.8mmol)和三乙胺1.8g (18.0mmol)，于室温反应6h。反应液用水(3x100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用无水乙醇重结晶得黄色固体蒙莫西地那非9c 3.5g，收率72.3%，纯度99.0%。

参考文献

[1]帅放文,黄祖云,王向峰,等.西地那非类似物的合成[J].合成化学,2016,24(05):454-456+460.DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15171.