琥珀酸拉斯米迪坦的合成与有关研究

研究背景

偏头痛是一种长期常见的，周期性反复发作的神经血管性疾病，发作时伴有中重度搏动样头痛，单侧常见，或双侧交替发作或累及双侧，伴随某些自主神经症状，如惧声，恶心，呕吐，畏光等，具有发病时间长，病情迁延，难于治愈等特点。偏头痛可发生于任何年龄，首次发病多见于青春期，女性患病率高于男性。偏头痛对生活质量的影响很大，世界卫生组织(WHO)2001年发布的报告，将常见疾病按健康寿命损失年排列，偏头痛位列前20位，并将严重的偏头痛定为最致残的疾病，类同于痴呆，瘫痪和严重精神病。治疗急性偏头痛新药的有效成分是拉斯米迪坦(lasmiditan)，制剂的稳定成分是半琥珀酸盐[1]。本篇我们介绍的琥珀酸拉斯米迪坦是拉斯米迪坦的琥珀酸盐，化学名称为2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺琥珀酸盐，同样具有偏头痛治疗效用。

合成方法

琥珀酸拉斯米迪坦的化学式为C₄₂H₄₂F₆N₆O₈，分子量为872.809，常温常压下表现为白色至灰白色结晶。对现存的琥珀酸拉斯米迪坦进行优化改进，主要步骤如下：氯化亚砜作为溶剂和试剂，与N-甲基-4-哌啶甲酸盐酸盐反应后，再与二甲胺反应生成N,N,N'-三甲基哌啶-4-甲酰胺；N,N,N'-三甲基哌啶-4-甲酰胺与2,6-二溴吡啶经格氏反应制备2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶；2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶无需纯化在氯化铵/氢氧化钠体系中反应得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶；2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶无需纯化直接与2,4,6-三氟苯甲酰氯反应合成拉斯米迪坦；最后，拉斯米迪坦与琥珀酸成盐得琥珀酸拉斯米迪坦，纯度99.9%，总收率50%(以N-甲基-4-哌啶甲酸盐酸盐计)[2]。

有关研究

拉斯米迪坦在2019年10月获美国FDA批准上市，商品名为 Reyvow，是首款获批上市的5-HT1F受体激动剂。该药靶向并高亲和力结合三叉神经通路中的 5-HT 1F 类受体，可穿透中枢神经系统发挥作用，缓解偏头痛症状，不存在曲普坦类药物收缩血管的不良反应。临床试验已证实拉斯米迪坦作为偏头痛急性期治疗药物安全、有效，除能够减轻头痛症状外，还可改善畏光等偏头痛相关最困扰的症状[3-4]。以拉斯米迪坦为有效成分的稳定化合物有琥珀酸拉斯米迪坦等，具有多种制剂形式，用于临床研究。

参考文献

[1]陈本川.治疗急性偏头痛新药——半琥珀酸拉米地坦(lasmiditan hemisuccinate)[J].医药导报, 2020, 39(6):9.DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2020.06.034.

[2]孙晓雷,郭新亮,张乃华,等.琥珀酸拉米地坦的合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2021,52(05):636-638.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.006.

[3]杨君义.选择性5-HT1F受体激动剂拉米地坦[J].中国新药与临床杂志, 2021, 40(1):3.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2021.01.05.

[4]黄世杰.5-HT1F受体激动剂拉米地坦明显减轻偏头痛患者的疼痛[J].国际药学研究杂志, 2017, 44(9):1.