硝碘酚腈的制备

背景及概述^[1][2]

硝碘酚腈(4-羟基-3-碘-5-硝基苯甲腈，Nitroxynil)是用于防治牛、羊肝片吸虫感染的新药，80年代由法国罗纳梅里厄研究所研制成功。肝片吸虫病是一种人畜共患寄生虫病，尤以牛、羊等反刍动物最为普遍，其病原体属于片形科(Fasciolidae)，片形属，有肝片吸虫(Fasciolahepatica)、巨片吸虫(F.gagantica)和大拟片吸虫(F.magna)三种。在其慢性病过程中，会导致动物瘦弱，发育障碍，使耕牛生产能力下降，乳牛产奶量减少，毛肉产量降低或质量下降，给畜牧业经济造成巨大损失。硝碘酚腈(Nitroxynil,Nitroxinil,Dovenix,Trodax)是由法国罗纳梅里厄研究所研制开发的一种有效驱除肝片吸虫的合成药物。硝碘酚腈注射较内服更有效，一次皮下注射，对牛羊肝片吸虫、大盘吸虫成虫有100%驱杀效果，但对未成熟虫体效果较差。

制备^[1]

在国外，硝碘酚腈多是以对羟基苯甲腈作为原料，通过先硝化后碘化或先 碘化后硝化来合成的。其中硝化反应用冰醋酸作为介质，发烟硝酸作为硝化剂， 碘化试剂为碘化钾和碘酸钾。此合成方法中用发烟硝酸作硝化剂生产成本较高、 操作危险性大、环境污染严重；以碘化钾和碘酸钾为碘化试剂产率低、反应时间 长。

在国内，由于对羟基苯甲腈价格昂贵，多以对羟基苯甲醛为原料，首先与 盐酸羟胺和甲酸钠在甲酸中反应合成对羟基苯甲腈，然后在冰醋酸中与发烟硝酸 反应合成出3-硝基-4-羟基苯甲腈，后者再与碘及过氧化氢在酸性乙醇溶液中反 应合成出硝碘酚腈，总收率为74％。此合成方法以碘为碘化试剂成本高、操作困 难、环境污染严重，过氧化氢易分解、危险性大，总产率较低。

CN200610155617.6提供一种工艺简化，合成路线短、操作简便、收率高的硝碘 酚腈的合成方法。按如下步骤进行：

(1)以总反应底物A对羟基苯甲醛、盐酸羟胺、甲酸钠在甲酸中于10～150 ℃反应0.1～3h小时(色谱跟踪)，回收甲酸，残液冷却后调pH至2～7析出结晶， 经分离得对羟基苯甲腈，所述的羟基苯甲醛与盐酸羟胺及甲酸钠投料物质的量比 为1∶0.1～5∶0.1～5，所述的甲酸的用量为100～1500mL/摩尔总反应底物A；

(2)将总反应底物B对羟基苯甲腈、含氧碘酸盐、碱金属碘化物、碱金属 氯化物在乙酸中在10～150℃反应0.1～6小时，再加入亚硝酸钠在10～150℃反 应1～10小时，后处理即得目标化合物，所述的对羟基苯甲腈、含氧碘酸盐、碱 金属碘化物、碱金属氯化物和亚硝酸钠投料物质的量比为1∶0.1～5∶0.1～5∶ 0.1～5∶0.1～5，所述地乙酸的用量为200～8000mL/摩尔总反应底物B。

反应式如下：

药理作用^[3]

本品为较新型杀肝片吸虫药。本品内服不如注射更有效，皮下注射与肌内注射疗效相似，但临床多采用皮下注射。对牛、羊肝片吸虫、前后盘吸虫成虫均有良好效果，对猪肝片吸虫、牛羊捻转血矛线虫、犬蛔虫亦有良效。作用机制是阻断虫体的氧化磷酸化作用，降低ATP浓度，减少细胞分裂所需能量而导致虫体死亡。主要用于牛、羊、猪、犬肝片吸虫病和胃肠道线虫病。

适应症^[3]

主要用于牛、羊、猪、犬肝片吸虫病和胃肠道线虫病。

主要参考资料

[1] CN200610155617.6 一种硝碘酚腈的合成方法

[2] CN201410793290.X兽用硝碘酚腈注射液及其制备方法

[3] 兽药合理配伍使用