瑞德西韦侧链的制备与纯化方法

瑞德西韦侧链是一种手性氨基酸类衍生物，常用作医药化学中间体，它是药物分子瑞德西韦的关键合成原料，在抗病毒药物分子的医药研发与制备领域中有较好的应用。

制备方法

有研究人员报道了一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法,该方法采用二氯磷酸苯酯与五氟苯酚酯在有机溶剂中,碱性条件下反应得到中间态,再加入丙氨酸(2乙基丁基)酯盐酸盐进行对接反应。反应完成后,通过水洗除去盐类物质,再使用有机溶剂精制,得到高纯度的目标产物N[(S)(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]L丙氨酸(2乙基丁基)酯，即为瑞德西韦侧链。该方法对于严峻的新型冠状病毒疫情防治工作具有巨大的帮助。[1]

纯化方法

有专利报道了一种瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺,包括两个步骤:首先制备瑞德西韦中间体粗品(A,B)消旋混合物。其次析晶纯化得到化合物A。该方法的瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺,将瑞德西韦侧链粗品消旋混合物析晶转化为所需要的单一手性化合物A,有效地避免了同时生产出其他化合物的可能性,有效地提高了化合物A的纯度,使得化合物A的手性纯度达到99.7%以上,同时也有效地提升了化合物A的收率,使得化合物A的收率达到了85-88%。收率稳定,从而使得重现性好,工艺步骤简单且稳定,有效地降低了产品的成本,适用于工业化生产。[2]

缩合反应

图1 瑞德西韦侧链的缩合反应

在室温下，将乙腈（16 mL）加入瑞德西韦侧链（1.79 g, 3.98 mmol， 1.20当量），(3aR, 4R, 6R, 6aR) -4-（4-氨基吡咯[2,1 -f][1,2,4]三嗪-7-基）-6-（羟甲基）- 2,2 -二甲基四氢呋喃[3,4 -d][1,3]二氧唑-4-碳腈（1.10 g, 3.32 mmol， 1当量）和氯化镁（316 mg, 3.32 mmol， 1.00当量）的混合物中。将溶液加热至50°C 10分钟，加入N，N-二异丙基乙胺（1.45 mL, 8.30 mmol， 2.50当量）。20分钟后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（100ml）稀释。用5%柠檬酸水溶液（40ml）、饱和氯化铵水溶液（40ml）、5%碳酸钾水溶液（2 × 40ml）和盐水（40ml）清洗有机层。在无水硫酸钠上干燥有机层，在减压下浓缩,将粗残留物用0-100%乙酸乙酯在己烷中进行硅胶色谱洗脱。[3]

参考文献

[1] 熊毅,张明祥,朱延亮.一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法:CN202010155623.1[P].

[2] 黄虎,李泽标,陈丹,等.一种瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺:CN202111441921.8[P].

[3] Warren, Travis K.;et al, Nature,2016,531,381-385.